2021年中級主管藥師考試備考考點(滅菌制劑與無菌制劑)

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滅菌制劑與無菌制劑

一、滅菌與無菌制劑常用的技術

(一)幾個基本概念：

1.滅菌：殺滅或除去活的微生物(繁殖體+芽胞)

2.消毒：殺滅或除去病原微生物

3.防腐(抑菌)：抑制微生物的生長與繁殖

4.無菌：物體、介質、環境不存在任何活的微生物

5.滅菌制劑：殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑

6.無菌制劑：采用無菌技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑

(二)物理滅菌技術

1.干熱滅菌法

直接灼燒(金屬、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h)

干熱空氣滅菌法(油性軟膏基質、注射用油)

2.濕熱滅菌法——飽和蒸汽/沸水/流通蒸汽

包括4類：熱壓、流通蒸汽、煮沸、低溫間歇

影響因素：微生物的種類與數量、蒸汽性質、藥品性質、滅菌時間、其他(介質pH)

濕熱滅菌法

1)熱壓滅菌法——最可靠的滅菌方法

特點：高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物

適用：耐高溫、耐高壓蒸汽的藥物制劑、玻璃/金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器

熱壓滅菌條件：

115℃×30min

121℃×20min

126℃×15min

F0值(熱壓滅菌可靠性參數，min)≥8…12

使用熱壓滅菌柜注意事項：

①必須使用飽和蒸汽;

②必須排盡滅菌柜內空氣;

③滅菌時間以全部藥液溫度達到所要求溫度時開始計時;

④滅菌完畢先停止加熱，逐漸減壓至壓力表指針為“0”后，放出柜內蒸汽，使柜內壓力與大氣壓相等，稍稍打開滅菌柜，10～15min后全部打開。以免柜內外壓力差和溫度差太大，造成被滅菌物沖出或玻璃瓶炸裂，確保安全生產。

2)流通蒸汽滅菌法——100℃流通蒸汽，30～60min

適用：消毒、不耐高熱制劑滅菌

3)煮沸滅菌法——沸水，30～60min

適用：注射器、注射針消毒

4)低溫間歇滅菌法

將待滅菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加熱60min殺滅繁殖體→放置24h芽胞發育成繁殖體→再次加熱滅菌、放置→反復多次直至殺滅所有芽胞

適用：不耐高溫、熱敏感物料/制劑滅菌

3.過濾除菌法——無菌條件下進行操作

適用：氣體、熱敏藥液/原料

常用濾器(孔徑小于芽胞體積)

微孔濾膜濾器：0.22μm/0.3μm

垂熔玻璃濾器：G6

4.射線滅菌法

①輻射滅菌法：60Co、137Cs-γ射線

適用：熱敏——維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料

②微波滅菌法——液態、固體物料(兼干燥)

③紫外線滅菌法——最強254nm

適用：物體表面、無菌室空氣、蒸餾水

不適于：藥液、固體物料深部

(三)化學滅菌法

①氣體滅菌：氣態殺菌劑(環氧乙烷、甲醛)

適用：環境消毒、不耐加熱的醫用器具/設備/設施消毒、粉末注射劑滅菌

②液體滅菌法

適用：皮膚/無菌器具/設備消毒

殺菌劑：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴銨(新潔爾滅)溶液、酚或煤酚皂溶液

(四)無菌操作法

1.特點：整個過程控制在無菌條件下進行，產品一般不再滅菌，特殊可再滅菌(青霉素G耐熱)

2.適用：不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創傷制劑

3.場所：無菌操作室(甲醛溶液加熱熏蒸法、紫外線滅菌、液體滅菌法)、層流潔凈工作臺、無菌操作柜

4.注意：所用一切物品、器具及環境均需滅菌;操作人員先洗澡并更換滅菌衣鞋，不得外露頭發內衣，以免污染。

(五)空氣凈化技術

1.空氣調節措施——創造潔凈空氣

工業凈化(除塵)、生物凈化(除塵、除微生物)

2.潔凈室空氣凈化標準：2010版GMPA、B、C、D級

3.無菌檢查法：直接接種法、薄膜過濾法(優先)

4.空氣凈化技術：空氣過濾法

二、注射劑(小容量注射劑)

(1)注射劑的分類和給藥途徑

(2)注射劑的特點和一般質量要求

(3)注射劑的處方組分

(4)注射劑的工藝流程

(5)注射用水的制備

(6)熱原

(7)注射劑的制備與質量檢查

(8)典型注射劑處方與制備工藝分析

(一)注射劑的分類和給藥途徑

1.分類：

①溶液型：水、油

Vc、安乃近、二巰丙醇

②混懸型

醋酸可的松、魚精蛋白胰島素、喜樹堿

③乳劑型

靜脈營養脂肪乳

④注射用無菌粉末(粉針)

青霉素、阿奇霉素、蛋白酶類

2.注射劑的給藥途徑

①皮內(表皮-真皮)：<0.2ml，皮試、疾病診斷

②皮下(真皮-肌肉)：1～2ml，水溶液

③肌內：1～5ml;油溶液/混懸液延效、乳劑延效+靶向

④靜脈：靜推、靜滴，多為水液，油溶液、混懸液、乳濁液不宜靜注以免毛細血管栓塞

⑤脊椎腔：≤10ml，與脊椎液等滲，pH5～8

⑥動脈：診斷用動脈造影劑、肝動脈栓塞劑

⑦其他：心內、關節內、滑膜腔內、穴位、鞘內

(二)注射劑的特點和一般質量要求

1.特點

優點：

藥效迅速、作用可靠;可用于不宜口服給藥的患者;可用于不宜口服的藥物;發揮局部定位作用。

缺點：

使用不便、注射疼痛;安全性不及口服制劑;制造過程復雜，生產成本高(氣霧劑)，價格較高。

2.注射劑的一般質量要求

①無菌

②無熱原

③澄明度(可見異物)：不得有肉眼可見的渾濁或異物

④安全性：不能引起對組織的刺激性或發生毒性反應，特別是一些非水溶劑及一些附加劑

⑤滲透壓：血漿等滲或稍高，靜滴等張

⑥pH：4～9(血液7.4)

⑦穩定性

⑧降壓物質：復方氨基酸注射液

(三)注射劑處方組成

注射用原料

注射用溶劑(水、油、非水)

注射用附加劑

1.注射用水

質量要求：無色、無味、無臭、澄明

pH5-7.細菌內毒素<0.25EU/ml

2.注射用油(2015版藥典)

植物油(大豆油、芝麻油、茶油)、苯甲酸芐酯、油酸乙酯

3.其他注射用非水溶劑

符合注射用規格，不能用化學試劑代替!

4.注射劑的附加劑(作用、種類、常用品種)

增加主藥溶解度增溶劑、潤濕劑、乳化劑聚山梨酯、聚維酮、聚乙二醇-40、蓖麻油、卵磷脂、 Pluronic F-68

防止主藥氧化抗氧劑亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉

亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉

惰性氣體N2、CO2

螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA·2Na

抑制微生物生長抑菌劑甲酚、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳汞

調節pH(4-9)緩沖劑醋酸(鈉)、枸櫞酸(鈉)、酒石酸(鈉)、乳酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉

調節滲透壓滲透壓調節劑NaCl、葡萄糖、甘油

減輕疼痛局麻劑利多卡因、鹽酸普魯卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇

5.注射劑的等滲與等張調節

等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液

等張溶液：滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液

注入機體內的液體一般要求等滲，否則易產生刺激性或溶血等。

0.9%氯化鈉溶液：等滲溶液+等張溶液

滲透壓的調節：冰點降低數據法、氯化鈉等滲當量法

滲透壓的調節

①冰點降低數據法

W：配成100ml等滲溶液所需加入等滲調節劑的量，g/ml;

a：未經調整的藥物溶液引起的冰點下降度

b：1%(g/ml)等滲調節劑溶液所引起的冰點下降度

1%氯化鈉：冰點降低為0.58℃，必須牢記!

(四)注射劑的工藝流程

總流程：制水、安瓿前處理、配料、成品

(五)注射用水的制備

1.原水處理

離子交換法、電滲析法、反滲透法

2.蒸餾法——藥典法

3.收集：無菌濾過裝置密閉系統

4.貯存：80℃以上保溫

70℃以上保溫循環

4℃以下無菌狀態存放

規定時間內使用：12h

(六)熱原

微生物產生的內毒素

存在于細菌的細胞膜和固體膜之間

內毒素=熱原=脂多糖

1.熱原的性質

①耐熱性：180℃ 3～4h，200℃ 60min，250℃ 30～45min

②過濾性：1～5nm

③水溶性

④被吸附性

⑤不揮發性：蒸餾水器上附有隔沫裝置

⑥其他：不耐強酸、強堿、強氧化劑、超聲波、某些表面活性劑(如去氧膽酸鈉)使之失活

2.熱原的污染途徑

①從注射用水中帶入——主要來源

②從原輔料中帶入：生物制藥，如右旋糖酐、抗生素

③從容器、用具、管道和設備帶入

④從制備過程與生產環境中帶入

⑤從輸液器具帶入

3.熱原的去除方法

①容器或用具

◆高溫法

針頭、針筒、玻璃

250℃，30min

酸堿法

重鉻酸鉀硫酸清洗液

稀NaOH

②藥液或溶劑

吸附法：活性炭

離子交換法

凝膠過濾法

反滲透法：三醋酸纖維膜

超濾法：3-15nm超濾膜

其他：多次濕熱滅菌、微波

QIAN 熱原性質及去除方法

熱原的基本性質 去除熱原的方法

耐熱性 高溫法 18034 2001 25030

水溶性、濾過性 凝膠濾過法、超濾法、反滲透法

被吸附性 吸附法、離子交換法

不揮發性 蒸餾水器上附有隔沫裝置

酸堿氧化破壞 酸堿法：重鉻酸鉀硫酸清洗液、稀NaOH

(七)注射劑的制備與質量檢查

總流程：制水、安瓿前處理、配料、成品

新版GMP：A、B、C、D

1.注射容器的處理

安瓿

中性玻璃：中性藥液、弱酸性藥液-glc

含鋇玻璃：耐堿-磺胺嘧啶鈉注射液(pH10～10.5)

含鋯玻璃：酸堿性強、鈉鹽

式樣：有頸安瓿、粉末安瓿、曲頸易折安瓿

規格：1.2.5.10、20ml

2.配制與過濾

配制：稀配法(原料質量好一次配成)、濃配法

過濾：垂熔玻璃濾器:G2、3常壓，G3、4減壓/加壓，G5、G6、6無菌;微孔濾膜濾器

3.滅菌與檢漏

流通蒸汽滅菌：1～5ml安瓿100℃、30min

10～20ml安瓿100℃、45min

要求按滅菌效果F0大于8進行驗證。

4.注射劑的質量檢查

細菌內毒素或熱原檢查

家兔法：藥典法

鱟試驗法

(八)典型注射劑處方與制備工藝分析

1.維生素C注射液(抗壞血酸)

【處方】

維生素C　　　(主藥)　　　　 104g

依地酸二鈉　　(絡合劑)　　　0.05g

碳酸氫鈉　　　(pH調節劑)　　49.0g

亞硫酸氫鈉　　(抗氧劑)　　　2.0g

注射用水　　　 加至　　　　　1000ml

維生素C注射液(抗壞血酸)制備工藝：

在配制容器中，加處方量80%的注射用水，通CO2至飽和，加VC溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預先配制好的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調節藥液pH6.0～6.2，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器過濾，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳氣流下灌封，最后于100℃流通蒸汽15分鐘滅菌。

【處方及工藝分析】

1.Vc：烯二醇結構，顯強酸性→pH調節劑(碳酸氫鈉/碳酸鈉)→避免疼痛，增強穩定性

2.易氧化水解→抗氧劑(亞硫酸氫鈉)、金屬離子絡合劑(EDTA-2Na)、pH調節劑、充惰性氣體(溶液中通CO2)

3.穩定性與溫度有關：100℃流通蒸汽滅菌15min

三、輸液

(大容量注射劑：滴注>100ml)

(1)輸液的分類與質量要求

(2)輸液的制備與質量檢查

(3)輸液主要存在的問題及解決方法

(4)典型輸液處方與制備工藝分析

(一)輸液的分類與質量要求

1.輸液的分類及臨床用途

①電解質輸液：補充體內水分、電解質，糾正體內酸堿平衡等，氯化鈉/復方氯化鈉/乳酸鈉

②營養輸液：不能口服吸收營養，糖/氨基酸/脂肪乳

③膠體輸液：調節體內滲透壓，右旋糖酐/淀粉衍生物/明膠/PVP

④含藥輸液

2.輸液的質量要求及質量檢查——對比注射劑

√無菌、無熱原、澄明度(可見異物)——要求更加嚴格

√安全性、滲透壓、pH、穩定性、降壓物質

√不得添加抑菌劑

(二)輸液的制備工藝流程

原料與輔料→稱量→濾過→灌裝→加膜→壓膠塞→蓋鋁蓋→扎鋁蓋→滅菌→質量檢查→貼標簽→包裝→成品

(三)輸液主要存在的問題及解決方法

3大問題——染菌、熱原、可見性異物與微粒問題

注射液中常出現的微粒——碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、黏土、玻璃屑、細菌和結晶

解決方法：嚴格控制原輔料，減少污染、嚴格滅菌、嚴密包裝，合理安排工序，加強管理，輸液器中安置終端過濾器

(四)典型輸液處方及制備工藝分析

1.葡萄糖輸液

處方

注射用葡萄糖　　50g　　 100g　　250g　　500g

鹽酸　　　　　 適量　　 適量　　適量　　適量

注射用水　　　 加至　　　　　　1000ml

濃度不同，作用不同。

熱壓滅菌

葡萄糖輸液處方及工藝分析：

澄明度不合格的質量問題：

原料不純或過濾操作不當→濃配法，加適量鹽酸加熱、煮沸使糊精水解，并中和膠粒電荷，使蛋白質凝聚，用活性炭濾除。

顏色變黃、pH下降：

葡萄糖降解生成酸性產物。

嚴格控制滅菌溫度和時間，調節pH為3.8～4.0

2.靜脈注射用脂肪乳

腸外營養液。

處方

精制大豆油　　　(油相)　　　　　150g

精制大豆磷脂　　(乳化劑)　　　　15g

注射用甘油　　　(等滲調節劑)　　25g

注射用水　　　　　加至　　　　　　1000ml

121℃滅菌15分鐘

四、注射用無菌粉末(粉針)

1.臨用前用滅菌注射用水配制成澄清溶液或混懸液。

2.適于：對濕熱敏感的抗生素、酶、血漿

3.冷凍干燥制品：冷凍干燥，生物制品(輔酶類)

4.無菌分裝產品：無菌藥物粉末分裝，抗生素(青霉素)

5.冷凍干燥中存在的問題

含水量偏高、噴瓶、產品外形不飽滿或萎縮

五、眼用液體制劑

(1)眼用藥物的吸收途徑及影響吸收的因素

(2)滴眼劑與洗眼劑

(3)滴眼劑的制備、處方及制備工藝分析

1.眼用藥物的吸收途徑

a.角膜→房水→前房→虹膜、睫狀肌→局部作用

b.結膜→鞏膜→眼球后部→全身作用

2.眼用藥物影響吸收的因素

藥物從眼瞼縫隙的損失

藥物的外周血管消除

pH與pKa

刺激性

表面張力

黏度

QIAN：眼皮表面黏個刺

3.滴眼劑——最佳眼用制劑

①滴眼用澄明水性/油性溶液、混懸液、乳狀液

②殺菌、消炎、收斂、縮瞳、麻醉、診斷、滑潤、代替淚液

4.洗眼劑

①藥物無菌澄明水溶液，眼部沖洗、清潔、中和外來化學物質

②生理鹽水、2%硼酸溶液

5.滴眼劑實例

①氯霉素滴眼液

氯霉素 (主藥)　　　　　　 0.25g

氯化鈉 (滲透壓調節劑)　　　0.9g

羥苯甲酯 (抑菌劑) 　　　 0.023g

羥苯丙酯 (抑菌劑)　　　　0.011g

蒸餾水　　 加至　　　　　 100ml

流通蒸汽滅菌100℃，30min

硼砂、硼酸——緩沖劑、等滲調節劑、增溶劑

②醋酸可的松滴眼液(混懸液)

醋酸可的松 (微晶)(主藥) 5.Og

聚山梨酯-80 (表面活性劑)　0.8g

硝酸苯汞 (抑菌劑)　　　　0.02g

硼酸 (pH、等滲調節劑)　　20.0g

羧甲基纖維素鈉 (助懸劑)　 2.0g

六、其他滅菌與無菌制劑

1.體內植入制劑(皮下植入控釋劑型)

2.創面用制劑——潰瘍、燒傷及外傷用

①溶液劑/軟膏劑：不得檢出金葡、綠膿。

②氣霧劑/粉霧劑：保護創面：無刺激性、有利修復、抗菌、透氣性好

③海綿劑：外傷止血

④骨蠟：骨科止血劑

七、注射給藥系統的新進展——緩控釋給藥

1.延長藥物的作用時間

2.減少注射次數

3.改善患者的順應性

4.一旦給藥難以撤回

5.新型高分子材料長期毒性缺乏系統研究

6.藥物長期滯留體內的安全性

7.突釋、釋藥緩慢等

5.眼用液體制劑

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