2018執業藥師考試拿分考點：生物堿

2018執業藥師考試拿分考點：生物堿

(一)重點1：生物堿的結構特征、分類及典型化合物

1、吡啶類生物堿

(1)簡單吡啶類：分子較小，結構簡單，多呈液態。如檳榔中含有的檳榔堿、檳榔次堿，煙草中含有的煙堿和胡椒中含有的胡椒堿等。

(2)雙稠哌啶類：基本母核為喹喏里西啶。如野決明中的金雀花堿，苦參中苦參堿、氧化苦參堿。

2、莨菪烷類生物堿：多由莨菪烷的 C3-醇羥基和有機酸縮合成酯。如莨菪堿、古柯堿等。

3、異喹啉類生物堿

基本母核：異喹啉或四氫異喹啉

(1)簡單異喹啉類：是四氫異喹啉衍生物;如鹿尾草中的薩蘇林(降血壓)。

(2)小檗堿類和原小檗堿類：由兩個異喹啉環稠合而成，依據母核中 C 環氧化程度不同，分為小檗堿類和原小檗堿類，前者多為季銨堿，如小檗堿;后者多為叔胺堿，如延胡索乙素。

(3)芐基異喹啉類

①1-芐基異喹啉類：異喹啉母核1位連有芐基的一類生物堿，如罌粟中的罌粟堿(解痙)，厚樸中的厚樸堿，烏頭中去烏藥堿(強心)等。

②雙芐基異喹啉類：兩個芐基異喹啉通過 1～3 個醚鍵相連接的一類生物堿。如漢防己甲素、漢防己乙素，蝙蝠葛堿。

(4)嗎啡烷類

如嗎啡、可待因(鎮痛、鎮咳，成癮)，蒂巴因、青藤堿等。

4、吲哚類生物堿

(1)簡單吲哚類：結構中只有吲哚母核，而無其他雜環。如蓼藍中的靛苷。

(2)色胺吲哚類：結構較簡單，含有色胺部分。如吳茱萸堿等

(3)單吲哚類：如利血平、士的寧等。

(4)雙吲哚類：兩個單吲哚類生物堿聚合而成的衍生物。如具有抗癌活性的長春堿、長春新堿等。

5、有機胺類生物堿：N 原子不在環狀結構內;如麻黃堿、秋水仙堿，益母草堿等。

(二)重點2：生物堿的理化性質

1、性狀

多為結晶形固體，少數為非結晶形粉末，個別為液態(如：煙堿、檳榔堿、毒芹堿等)少數液體生物堿及小分子固體生物堿(如麻黃堿、煙堿等)具揮發性。具升華性的生物堿如咖啡因、川芎嗪。

生物堿一般無色，少數具較長共軛體系的生物堿顯各種顏色;如黃色的是小檗堿、蛇根堿，紅色的是小檗紅堿，淡黃色的是一葉萩堿等。

2、溶解性

(1)游離生物堿

①親脂性生物堿：游離的仲胺、叔胺是親脂性的。

②親水性生物堿：a.季銨型生物堿(厚樸堿、小檗堿);b.具有半極性的 N-O 配位鍵的生物堿(氧化苦參堿);c.小分子生物堿且堿性較強的(麻黃堿、煙堿);d.酰胺堿(秋水仙堿、咖啡堿)。

③特殊生物堿：嗎啡可溶于氫氧化鈉;檳榔次堿可溶于碳酸氫鈉;喜樹堿可溶于熱的氫氧化鈉。

(2)生物堿鹽

生物堿多數可以和酸成鹽，采用酸溶堿沉提取，但堿性弱的不行。

有些生物堿鹽的溶解性比較特殊，如小檗堿鹽酸鹽、麻黃堿草酸鹽等難溶于水，高石蒜堿的鹽酸鹽難溶于水而易溶于三氯甲烷等。

3、堿性

(1)堿性強弱的表示

用共軛酸的 pKa 值表示。pKa 值越大，堿性越強。

①順序：

a.pKa<2 為極弱堿，如酰胺堿，N-五元芳雜環;

b.pKa2～7 為弱堿，如芳香胺堿，N-六元芳雜環;

c.pKa7～11 為中強堿，如脂胺、脂雜環;

d.pKa>11 為強堿，如季銨堿、胍類。

(2)堿性強弱與分子結構的關系

①氮原子的雜化方式：sp3>sp2>sp.例：四氫異喹啉的堿性(氮SP3雜化)比異喹啉(氮SP2雜化)強。

②電性效應

a.誘導效應：供電誘導，堿性增強;吸電誘導，堿性減弱。

吸電子基：苯基、羰基、羥基、雙鍵、醚鍵、酯鍵-堿性減弱;

供電子基：烷基-堿性增強。

b.共軛效應，堿性降低

生物堿分子中堿性基團的 pKa 值大小順序：胍基>季銨堿>N-烷雜環>脂肪胺>芳香胺≈N-芳雜環>酰胺≈吡咯。

③空間效應：位阻大，堿性降低。

④氫鍵效應：分子內氫鍵，堿性增強。

4、沉淀反應

常用的沉淀試劑有：碘化鉍鉀(橘紅色沉淀)、碘化汞鉀(類白色沉淀)、碘-碘化鉀(紅棕色沉淀)、硅鎢酸(灰白色或淡黃色沉淀)?？辔端?中性條件下，黃色沉淀)。雷氏銨鹽與季銨堿生成紅色沉淀。

沉淀反應：酸水條件下 ;陽性結果的判定：3種以上試劑。

假陽性-蛋白質、多肽、鞣質。

注：麻黃堿、嗎啡等不與生物堿沉淀試劑反應。

(三)重點3：苦參為豆科植物苦參的干燥根。

1、主要成分

苦參含有的主要生物堿是苦參堿和氧化苦參堿，《中國藥典》規定其進行鑒別和含量測定時以上述兩種為指標成分。此外還含有羥基苦參堿、N-甲基金雀花堿、去氧苦參堿(苦參烯堿)等。這些生物堿均屬于雙稠哌啶類，具喹喏里西啶的基本結構。

2、理化性質

(1)堿性：苦參中含有的生物堿具有兩個氮，一個叔胺，堿性較強，一個內酰胺，不顯堿性。

(2)溶解性：氧化苦參堿易溶于水，可溶于三氯甲烷，極難溶于乙醚。 苦參堿既溶于水，又溶于親脂性溶劑三氯甲烷、乙醚、苯、二硫化碳等。

(3)皂化：具內酰胺結構的可被皂化。

3、生物活性

苦參總生物堿具有消腫利尿、抗腫瘤、抗病原體、抗心律失常、正性肌力、抗缺氧、擴張血管、降血脂、抗柯薩奇病毒和調節免疫等作用。

4、臨床注意事項

據有關文獻報道，苦參堿可降低膽堿酯酶的活性，靜脈滴注可使膽堿酯酶活性降低，產生的不良反應有倦怠、乏力、納差等;苦參栓可引起外陰過敏;苦參注射液致惡心、嘔吐甚至過敏性休克;苦參素膠囊加重乙肝等。

(四)重點4：山豆根為豆科植物越南槐的干燥根和根莖。

1、主要成分

山豆根的主要活性成分是生物堿類，且大多屬于喹喏里西啶類。主含苦參堿和氧化苦參堿，《中國藥典》規定進行鑒別和含量鑒定的指標成分是苦參堿和氧化苦參堿。

2、生物活性

山豆根具有抗癌;抗潰瘍，抑制胃酸分泌;對金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌等有抑制作用;山豆根所含臭豆堿、金雀花堿能反射性地興奮呼吸，氧化苦參堿和槐果堿平喘作用強;此外，山豆根還有升高白細胞、抗心律失常、抗炎及保肝作用。

3、臨床主要事項

中毒劑量大于10g，治療劑量以3～6g 為宜。中毒成分可能為苦參堿、氧化苦參堿以及槐果堿。中毒癥狀：頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉(或腹痛)、四肢無力、心悸、胸悶;重度為面色蒼白、四肢顫抖、麻木、大汗淋漓、心跳加速、血壓升高等;繼續則會出現呼吸急促、四肢抽搐、面唇青紫、瞳孔散大，最終會呼吸衰竭而死。

(五)重點5：麻黃

1、主要成分

麻黃主要含有麻黃堿和偽麻黃堿，均屬仲胺類衍生物，其中麻黃堿占麻黃中總生物堿的40%～90%?！吨袊�藥典》規定其進行鑒別和含量測定的指標成分是鹽酸麻黃堿和鹽酸偽麻黃堿。

2、理化性質

(1)堿性：偽麻黃堿堿性強于麻黃堿(偽麻黃堿的共軛酸可以形成分子內氫鍵)。

(2)溶解性：游離麻黃堿可溶于水，而偽麻黃堿在水中溶解度較麻黃堿小。

草酸麻黃堿難溶于水，草酸偽麻黃堿易溶于水; 鹽酸麻黃堿不溶于三氯甲烷，而鹽酸偽麻黃堿可溶于三氯甲烷。

(3)鑒別麻黃堿與偽麻黃堿

①二硫化碳-硫酸酮-氫氧化鈉

仲胺(麻黃堿、偽麻黃堿)陽性，伯、叔胺陰性。

②銅絡鹽

當水溶液中含有麻黃堿和偽麻黃堿時，先加入硫酸銅試劑，隨后加入氫氧化鈉呈堿性，顯藍紫色，再加乙醚振搖分層，乙醚層紫紅色，水層藍色。

3、生物活性

麻黃堿有收縮血管、興奮中樞神經作用，能興奮大腦、中腦、延髓和呼吸循環中樞;有類似腎上腺素樣作用，增加汗腺及唾液腺分泌，緩解平滑肌痙攣。偽麻黃堿有升壓、利尿作用;甲基麻黃堿有舒張支氣管平滑肌作用等。

4、臨床注意事項

麻黃生物堿具有興奮中樞神經系統、強心、升高血壓作用。大量服用(治療劑量的5～10 倍)或急性中毒，癥狀有頭痛、煩躁、失眠、心悸、大汗不止、體溫及血壓升高、心動過速、心律失常、嘔吐，甚至昏迷、驚厥、呼吸及排尿困難、等，甚至心肌梗死或死亡。麻黃堿毒性比偽麻黃堿大。

(六)重點6：黃連

1、主要成分

生物堿是黃連的主要有效成分，以小檗堿為主，含量最高(可達10%)，還含有巴馬汀、黃連堿、甲基黃連堿、藥根堿和木蘭堿等，均屬芐基異喹啉類衍生物，其中除木蘭堿為阿樸菲型外，其他都屬于原小檗堿型，且都是季銨型?！吨袊�藥典》中規定鹽酸小檗堿是指標性成分。

2、理化性質

(1)互變異構：季銨式、醛式和醇式，以季銨式最穩定，堿性最強。

(2)堿性：季銨型，為強堿。小檗堿屬季銨堿，pKa=11.5.

(3)溶解性：游離小檗堿易溶于熱水、熱乙醇，冷水中溶解度不大，難溶于苯、三氯甲烷、丙酮等有機溶劑。小檗堿的鹽酸鹽微溶于冷水，易溶于沸水，難溶于乙醇。

小檗堿和有機酸形成的鹽在水中的溶解度很小。如與甘草酸和大黃鞣質、黃芩苷生成難溶于水的分子復合物。

(4)檢識反應

①丙酮加成：鹽酸小檗堿水溶液中加入氫氧化鈉使之呈強堿性，后又滴加數滴丙酮，生產黃色結晶性小檗堿丙酮加成物，具一定熔點，可供鑒別。

②漂白粉：在小檗堿酸水液中，加入漂白粉(或通氯氣)適量，顏色由黃色變為櫻紅色(巴馬汀也顯陽性)。

③生物活性

藥理實驗表明，其主要成分小檗堿有明顯的抗菌、抗病毒作用，原小檗堿型生物堿如小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等還具有明顯的抗炎、解痙、抗潰瘍、免疫調節及抗癌等作用。

④臨床注意事項

小檗堿或黃連粉外用或口服偶可引起過敏性皮疹;小檗堿靜注或肌注有毒性反應，引起藥疹、皮疹、血小板減少致過敏性休克，大劑量靜脈給予小檗堿可引起循環、呼吸驟停及急性心源性腦缺氧綜合征，甚至死亡。

(七)重點7：延胡索(重點程度兩顆星，滿級三顆)

1、主要成分

延胡索含多種芐基異喹啉類生物堿，包括延胡索甲素、延胡索乙素(戊-四氫巴馬汀)和去氫延胡索甲素等，多數屬原小檗堿型?！吨袊�藥典》規定以延胡索乙素為指標成分進行含量測定。

2、生物活性

延胡索生物總堿具有活血散瘀，理氣止痛的功效。延胡索乙素具有較強的鎮痛作用，對慢性持續性疼痛及內臟鈍痛的效果較好。延胡索醋制后生物堿轉化成可溶性鹽，鎮痛作用增強。

3、臨床注意事項

臨床應用延胡索乙素，毒副作用較小，一般用量對心率、血壓和肝腎功能無明顯影響。治療量時，可引起眩暈、乏力、偶有惡心，過量時出現呼吸抑制、帕金森綜合征等。去氫延胡索甲素副作用較小，少數有發疹、腹部脹滿、腹痛、惡心等反應。

(八)重點8：防己(了解)

1、主要成分

防己有效成分生物堿，其總生物堿含量為 2.3%～5%，漢防己甲素(粉防己堿)約 1%，漢防己乙素(防己諾林堿)約 0.5%.《中國藥典》以粉防己堿(漢防己甲素)和防己諾林堿(漢防己乙素)為指標成分;均屬于芐基異喹啉。

2、生物活性

漢防己甲素具有抗心肌缺血、抑制血小板聚集、解痙、抗炎、抗潰瘍、保肝等作用;同時具有調節免疫力和耐缺氧作用等;漢防己乙素具有抗炎鎮痛、降壓、抗腫瘤作用等。

3、臨床注意事項

據有關文獻報道，少數病人服藥后可引起輕度嗜睡、乏力、惡心、腹部不適，個別人服藥后大便次數增加，停藥后癥狀緩解;靜注部位可能引發疼痛或靜脈炎

(九)重點9：洋金花(重點程度三顆星)

1、主要成分

洋金花主要成分為莨菪烷類生物堿，主含莨菪堿(阿托品，解痙鎮痛、解有機磷中毒、散瞳)，東莨菪堿(鎮靜麻醉)、樟柳堿和 N-去甲莨菪堿?！吨袊�藥典》以硫酸阿托�?、氫溴酸東莨菪堿為指標成分。

2、理化性質(1)旋光性：除阿托品是莨菪堿的外消旋體，其余均為左旋。

(2)堿性：莨菪堿 >山莨菪堿>東莨菪堿(樟柳堿)。

(3)溶解性：莨菪堿(阿托品)易溶于乙醇、氯仿(三氯甲烷)、可溶于四氯化碳、苯，難溶于水。東莨菪堿具有較強的親水性，易溶于水，易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等。山莨菪堿親脂性弱于莨菪堿，可溶于水和乙醇。

(4)水解性：莨菪烷類具有酯鍵，易水解，在堿水溶液中更易水解。

(5)鑒別反應

①與氯化汞反應：莨菪堿生成黃色沉淀，加熱后轉為紅色(氧化汞)。東莨菪堿只生成白色的分子復鹽。

②Vitali 反應：莨菪堿、東莨菪堿、山莨菪堿呈陽性。

③過碘酸氧化乙酰丙酮反應(DDL 反應)：樟柳堿具有鄰二羥基結構，被過碘酸氧化生成甲醛，在乙酰胺溶液中甲醛與乙酰丙酮加熱，縮合成二乙?；�二甲基二氫吡�?DDL)顯黃色。

3、生物活性

莨菪堿及其外消旋體阿托品具解痙鎮痛、有機磷中毒的解救和散瞳作用;東莨菪堿除具有莨菪堿的生理活性作用外，還有鎮靜、麻醉作用。

4、臨床注意事項

洋金花食用過量或誤食易中毒，中毒機制為 M-膽堿反應。對周圍神經表現為抑制副交感神經功能作用;對中樞神經為興奮作用，嚴重的轉入中樞抑制，對呼吸和溫度調節中樞有影響。

(十)重點10：天仙子(理解)

1、主要成分

天仙子主要化學成分為莨菪堿和東莨菪堿等?！吨袊�藥典》規定以莨菪堿和東莨菪堿為指標成分。

東莨菪堿分子中有氧橋，中樞作用最強;山莨菪堿6-β位多一個羥基，作用最弱。

2、生物活性

天仙子含有的主要生物堿為莨菪堿、阿托品和東莨菪堿，對平滑肌有松弛作用，升高眼壓和調節麻痹作用，還可緩解銻劑中毒引起的嚴重心律失常。

3、臨床注意事項

天仙子因含莨菪烷類，其安全用藥范圍窄。過量易致中毒甚至死亡，心臟病及孕婦忌用，用量范圍 0.06～0.6g.

(十一)重點11：川烏(重要程度三顆星)

1、主要成分

川烏及附子主含二萜類生物堿，屬四環或五環二萜類衍生物。其主要含有烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿，它們是《中國藥典》規定的指標成分。C14、C8的羥基常和乙酸或苯甲酸成雙酯型(毒性強)。

2、炮制過程中的變化

雙酯型的烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿，有麻辣味，親脂性強，毒性大，是主要的有毒成分。當在堿水中加熱或直接水浸泡水解酯鍵，生成單酯型或醇胺型則無毒，但療效不低。

3、生物活性

烏頭和附子的提取物有效成分為生物堿，具鎮痛、消炎、麻醉、降壓及對心臟產生刺激等作用。附子有升壓、擴張冠狀動脈等作用。從日本附子中分離出去甲烏藥堿有強心作用。

4、臨床應用注意

烏頭堿類化合物具劇毒，0.2mg 即可中毒。2～4mg 可致死。

(十二)重點12：馬錢子(重要程度三顆星)

1、主要成分

馬錢子成熟種子含生物堿為 1.5%～5%，主含士的寧(番木鱉堿)、馬錢子堿及其氮氧化物。士的寧含量占總生物堿的 35%～50%，馬錢子堿占總生物堿的 30%～40%，兩個都是味極苦，有強毒性?！吨袊�藥典》規定以士的寧和馬錢子堿為指標成分。

2、鑒別方法：

①與硝酸作用：士的寧淡黃色，100℃加熱蒸干，殘渣遇氨氣轉變為紫紅色。馬錢子堿與濃硝酸即顯深紅色，再加氯化亞錫，則由紅色轉變為紫色。

②與濃硫酸/重鉻酸鉀作用：士的寧中加濃硫酸 1ml，加重鉻酸鉀晶體，先顯藍紫色，漸變為紫堇色、紫紅色，最后變橙黃色。馬錢子堿在此條件下不發生相似顏色反應。

3、生物活性

馬錢子堿發揮鎮痛作用是通過中樞和外周兩種途徑，并具有免疫調節、抗腫瘤和抗心律失常作用，可治療風濕性關節炎、強直性脊柱炎等。

4、臨床應用注意

馬錢子中士的寧是主要有效成分(占 45%)，也是有毒成分。成人用量 5～10mg 可中毒，30mg 致死。

(十三)重點13：千里光(了解)

1、主要成分

千里光主含生物堿為吡咯里西啶類，如千里光寧堿、千里光菲寧堿及痕量的阿多尼弗林堿等?！吨袊�藥典》以阿多尼弗林堿為指標成分進行定量測定，其中阿多尼弗林堿的含量不得過 0.004%。

2、生物活性

吡咯里西啶類生物堿在體內代謝成相應的吡咯衍生物后，是一種活性較強的烷基化試劑，被認為具有潛在的抗腫瘤活性。

3、臨床應用注意

千里光具有肝、腎毒性和胚胎毒性，應用時需謹慎。

(十四)重點14：雷公藤(了解)

1、主要成分

雷公藤中主要化學成分為雷公藤甲素、雷公藤乙素和雷公藤紅素。其中雷公藤甲素屬于二萜類化合物，不是生物堿類。雷公藤中生物堿的基本結構主要是倍半萜大環內酯類和精瞇類。

2、雷公藤中生物堿的生物活性

雷公藤生物堿有抗炎、抗腫瘤、抗生育、免疫抑制等生物活性。

3、臨床應用注意

雷公藤可引起胃腸道癥狀、白細胞和血小板減少、女性閉經、腎功能受損等毒副作用。

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