兒科主治醫師診療規范2019年版（兒童及青少年非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤）

兒童非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤(non-habdomyosarcomasofttissuesarcomas，NRSTs)是除橫紋肌肉瘤外所有軟組織肉瘤的統稱，腫瘤可發生于頭頸部、四肢、胸壁、內臟等全身任何解剖部位，組織起源于肌肉、肌腱、脂肪、淋巴管、血管、滑膜以及纖維組織等，有很強異質性。

其病理類型多樣，生物學特性差異大。主要包括滑膜肉瘤(synovialsarcoma)、血管周細胞瘤(hemangiosarcoma)、惡性外周神經鞘瘤(malignant peripheralnervesheathtumor)、上皮樣肉瘤(epithelioid sarcoma)、嬰兒型纖維肉瘤、纖維肉瘤(fibrosarcoma)炎性肌纖維母細胞瘤(inflammatorymyofibroblastic tumours，IMTs)、隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、腺泡狀軟組織肉瘤(alveolarsoft-partsarcoma，ASTS)，韌帶樣纖維瘤病(desmoidfibromatosis)、惡性纖維組織細胞瘤以及未歸類肉瘤等。

常見的癥狀是全身軟組織的無痛性腫塊或腫脹，具體癥狀因確診腫瘤的部位、大小以及與周圍組織的關系而異。病因未明，患有某些疾病和遺傳性疾病會增加兒童軟組織肉瘤的風險，危險因素包括Li-Fraumeni綜合征、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、視網膜母細胞瘤I基因改變、SMICB1(IIN1基因改變、神經纖維瘤病I型(NF1)、Werner綜合征。

其他危險因素包括：既往接受放射治療、同時患有獲得性免疫缺陷綜合征和EpsteinBarr病毒感染。如早期發現本病，手術治療有可能治愈;如腫瘤發現晚，則復發率高，預后差。影響預后的主要因素為原發腫瘤病灶部位、大小、軟組織肉瘤類型、組織學分級、腫瘤是否轉移、手術切除范圍以及患兒的年齡等。

二、適用范圍

病理診斷明確，未經治療的、年齡小于18歲所有患兒，無嚴重臟器功能不全，符合兒童腫瘤診治的倫理要求并簽署知情同意書。

三、診斷

(一)臨床癥狀和體征

具體癥狀因確診腫瘤的部位、大小以及與周圍組織的關系而異，最常見的癥狀是全身軟組織的無痛性腫塊或腫脹，常出現在手臂、腿部或軀干上。約1/3的患者有疼痛或者撞擊后疼痛，區域淋巴結腫大、局部溫度異常等。

在淺表者易出血和破潰，破潰后可能長期不愈。瘤體較大位置較深壓迫附近的器官、神經、肌肉或血管時可出現相應臨床癥狀，罕見發燒、盜汗和體重減輕等。常見的轉移部位為肺、肝、骨、腦、腸系膜。骨髓受累極為罕見。

(二)病理檢查

針對兒童軟組織肉瘤病種多而雜等特點，臨床需要充分認識其病理診斷的復雜性。最終通過組織病理學檢查，結合細胞遺傳學和分子生物學分型進行診斷。必要時請有經驗的病理老師會診以協助診斷。

1.基本組織病理學:通過粗、細針穿刺活檢、切取活檢和切除或根治術等方法獲得病理組織標本。病理檢查的方法有冰凍切片、印片、石蠟包埋切片HE染色?；�本組織病理學檢查主要包括組織形態、免疫細胞化學(附表1)、光學和電子顯微鏡。以及細胞遺傳學、分子生物學檢查包括熒光原位雜交、RT-PCR、電鏡檢查、DNA倍體檢測、組織芯片、基因重排及一、二代測序等(附表2)。

2.鑒別診斷：非橫紋肌肉瘤的軟組織肉瘤的鑒別診斷主要依據腫瘤發生部位、組織病理診斷進行相應的鑒別。

3.病理分級。美國兒童腫瘤研究協作組(COG)根據組織學亞型、腫瘤組織壞死范圍、核分裂數和腫瘤多形性將腫瘤分為三級(附表3)。

四、臨床分期和危險度分組

(一)術后病理分期

鑒于手術的重要作用，非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤的術后病理分期和橫紋肌肉瘤IRS臨床分期相似，主要體現手術切除范圍(附表4)。

(二)治療前TNM分期(下表)。

T原發腫瘤：原發腫瘤Tx原發腫瘤無法評估;T0無原發腫瘤證據;T1a期：腫瘤最大直徑≤5厘米，表淺;T1b期：腫瘤最大直徑≤5厘米，深;T2a期：腫瘤最大直徑>5厘米，表淺;T2b期：腫瘤最大直徑>5厘米，深。

注：淺表腫瘤是指位于淺筋膜之上且未侵及淺筋膜;深腫瘤是指完全位于淺筋膜下方或位于淺筋膜表面但侵及淺筋膜。頭頸部腫瘤多為深腫瘤;N區域淋巴結：Nx:無法評估;N0：無區域淋巴結轉移;N1：存在區域淋巴結轉移;M遠處轉移：M0：無遠處轉移;M1：存在遠處轉移

(三)危險度分組(圖1)。

五、治療

(一)治療前準備

1.病史、?？企w檢以及身長、體重、體表面積等基本測量。

2.實驗室檢查：血常規;肝功能(丙氨酸氨基轉移酶、直接膽紅素、乙肝抗體、丙肝抗體);輸血前性病篩查(梅毒、艾滋病病毒);腎功能(尿素氮、肌酐、尿酸);電解質及血淀粉酶測定;乳酸脫氫酶;凝血功能。

3.影像學檢查：X線片、B超、增強MRI或CT、胸部CT、頭顱MRI和骨掃描(必要時)。有條件可考慮全身正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查。

4.其他檢查：ECG、UCG、心肌酶測定等心臟功能檢查;若腫瘤原發或轉移至腦膜旁如眼眶、中耳、鼻腔、鼻竇、鼻咽、顳下窩、翼腭、咽旁區等腦脊膜旁區域，應作腦脊液檢查。有發熱骨痛和貧血患者可酌情做骨髓常規，進一步確定是否存在骨髓侵犯。

5.對患兒進行營養狀態及體能狀態評估，積極改善機體狀況，酌情輸紅細胞、血小板及其他支持治療?；�療前PICC插管或植入輸液港，清除感染灶等。

6.為保障腫瘤患兒、患兒監護人或近親屬、授權委托人合法權益。主管醫護人員應向患兒監護人或近親屬、授權委托人說明病情及治療方式、特殊治療及處置并獲得其同意，說明內容應有記錄。應履行書面同意手續。保護患兒的隱私權，尊重民族習慣和宗教信仰。

(二)治療原則

1.NRSTS病理類型多樣，異質性強，生物學特性差異大，對化療敏感性不同，目前國際上兒童及青少年NRSTS尚無規范治療策略。標準治療方法包括外科手術、放射治療、化療、觀察、靶向治療和免疫療法。

2.治療策略為多學科聯合，團隊包括兒科和腫瘤醫生、放療科、護理、營養、心理、康復等老師組成。兒童處于生長發育期，治療中關注的重點是如何最大限度地提高治療效果，同時減少長期并發癥和不良反應，重視系統治療和長期隨訪。

3.由于NRSTS發生率低，發病部位廣泛，所以這部分患兒就診較分散，目前國內單中心大樣本病例數較少，無多中心臨床研究結果。本建議提供的治療原則和細則重點參考COG方案。本建議提供的治療方案各醫院根據各自情況選擇應用部分病人可結合所在醫院實際情況適當改良。

(三)綜合治療方案

1.手術：應作為首選方案。

(1)手術能否切除腫瘤對治療至關重要，手術切除的范圍或腫瘤殘留的程度是影響生存的臨床因素。手術切除的同時，盡可能保留器官和肢體。對早期局限性惡性腫瘤，應視為緊急手術。對于體積小，生長慢，不造成任何癥狀的低度惡性腫瘤，可以定期檢查，不必急于手術。對于巨大、侵犯周圍組織器官或大血管而不能一次性手術切除干凈的腫瘤，暫不手術，給予2～3個月術前化療。

(2)腫瘤較小(≤5厘米)的患者，全切后切緣無殘留，無需后續治療。對于有微小殘留病灶的患者，應行輔助放療(包括質子放療)(5,580cGy)。切除腫瘤較大(>5厘米)的患者，因存在局部和全身復發的風險，應考慮輔助放療(5,580cGy)和化療。

(3)無法行手術切除的患者應先接受化療，也可術前同時放化療。原發腫瘤4500cGy放療。如術后存在殘余腫瘤，應對原發病灶放療，肉眼殘留者1980cGy;鏡下殘留者1080cGy。

2.化療：尚未完全達到共識。

(1)目前為止沒有大宗的研究報告證實化療在NRSTs的作用。治療方案不如橫紋肌肉瘤的明確。術前化療可能會使腫瘤的體積減小、血供障礙、包膜增厚，還可使腫瘤與正常組織界限變得清楚，降低腫瘤破裂轉移的機率，有利于手術完整切除。

(2)靶向治療是使用藥物或其他物質攻擊癌細胞的一種治療方法。通常比化療或放療對正常細胞的危害更小。多西紫杉醇和吉西他賓單藥或聯合化療對一部分NRSTs有效。

3.化療方案推薦。

VAC(C：環磷酰胺+V：長春新堿+A：放線菌素D)方案：VCR：1.5mg/m²，d1、d8、d15;ACTD：1.5mg/m²(最大劑量2.5mg)，d1;CTX：1.2g/m²，1h，d1(美司鈉360mg/(m²·次)，CTX0、3、6、9h)。VDC(V：長春新堿+D：阿霉素+C：環磷酰胺):VCR1.5mg/m²，d1、d8、d15;ADR：30mg/(m².d)，d1～d2;CTX：1.2g/m²，1h，d1。IE(I異環磷酰胺+E依托泊苷)方案：IFO：1.8g/(m².d)，d1～d5(美司鈉360mg/(m².次)，IFO0、3、6、9h);VP16：100mg/(m².d)，d1~d5。

注：≤12kg按體重計算，劑量=體表面積劑量/30×體重(kg)

六、治療相關毒副反應監測及輔助治療

(一)藥物近期毒性監測及輔助治療

化療藥物近期毒性主要表現在血液、心、肺、肝、腎和腦等(附表5)，聯合用藥時，應注意加強對腫瘤細胞的殺傷力而不增加藥物的毒性作用。在用藥過程中，除注意增強營養，補充維生素，防治水和電解質紊亂，矯正貧血，控制和避免交叉感染外，并根據化療藥物急性及亞急性毒性反應，如骨髓抑制及胃腸道反應等，加強支持和對癥治療。

有的藥物還有特異性副作用，如長春新堿可引起腸麻痹和便秘，阿霉素可引起心臟損害，均須注意檢測和預防。

1.心臟毒性:主要指蒽環類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現為心慌、氣短、胸悶、心前區不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關。

一旦心功能檢測提示心臟射血分數<55%或軸縮短分數<28%，若能證明左心功能異常和細菌感染有關，可以繼續使用蒽環類抗生素，否則應該暫停，直到射血分數≥55%或軸縮短分數≥28%。根據蒽環類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉堿、能量合劑等藥物。

2.轉氨酶升高:ALT/AST達正常高限10倍或以上時可延緩化療，1周后仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。

3.長春新堿:長春新堿單次劑量不得超過2mg。常見的輕度毒性有下頜疼痛、便秘、深反射減弱。有時可以有發聲障礙。出現盲腸炎者應停藥。鑒于目前無長春地辛與長春新堿在治療療效的隨機對照報告，除以上情況外建議首選國際公認藥物長春新堿。

4.SMZco預防卡氏肺囊蟲感染:建議長期服用SMZco預防卡氏肺囊蟲感染，25mg/(kg.d)，分兩次，最大劑量每次0.5g，Bid，每周3天。直化療結束后2～3月。

5.血制品輸注:貧血一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血，血紅蛋白<60g/L必須輸注。血小板減少：血小板計數<20×10⁹/L時應輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現時

輸注指征可適當放寬。

6.粒細胞刺激因子：對預期會出現較長時間粒細胞缺乏者可以使用粒細胞集落刺激因子。以上化療藥物毒性分級標準詳見附表5。

(二)化療和放療的遠期毒副反應及隨訪

大劑量化療藥物的應用和放療是造成遠期毒副反應發生的主要原因，例如顱腦放療、全身放療，治療年齡<3歲，幕上腫瘤放射劑量>24Gy等，這些均是感知神經障礙的功能缺陷的高危因素，表現在執行功能，持續注意力，記憶力，處理速率，視覺運動整合，學習障礙，智商降低，行為改變。

全身放療影響到眼睛，頸部，眼眶，可造成視力障礙，白內障，淚管萎縮，干眼癥，視網膜病變和青光眼。放療、化療可造成肺纖維化，間質型肺炎等慢性嚴重性肺病變等。因此，兒童處于生長發育期，可能出現化療藥物及放療對機體器官的損傷，造成生長發育障礙及遠期的臟器功能不良，因此，治療腫瘤的同時，需關注兒童腫瘤的生存質量。腫瘤患者治療結束，仍需長期隨訪。

七、療效評估

(一)治療中評估

診斷初、手術前和停治療前全面的全身檢查，包括肺CT、頭顱MRI、原發瘤灶B超和局部增強CT或MRI?；�療每間隔2療程評估內容為原發瘤灶及轉移瘤灶大?。簭筒榫植緽超，選擇性增強MRI。

此腫瘤易原位復發，如果復查中發現原位或病初轉移灶復發，或者出現相應的癥狀、體征，則再考慮肺CT、頭顱MRI等容易轉移部位的檢查。治療結束前評估原發瘤灶B超、增強核磁或CT、胸部CT、頭顱MRI，必要時行骨掃描。

(二)瘤灶評估標準(附6)

治療中首次評價為CR、PR和PD的患兒，間隔6～8周再評價以確認。治療結束后針對總體的治療效果再次評價和確認。

八、治療結束后隨訪時間點

1.第1年：間隔3個月體格檢查、血常規、血生化、胸部X線片及影像學檢查。

2.第2～3年：間隔4~6個月體格檢查、血常規、血生化、胸線片及病灶影像學檢查。

3.第4～5年：間隔12個月體格檢查、血常規、血生化、胸X線片及影像學檢查。

4.第6～10年：每年進行體格檢查、血常規、生化;10年后盡可能每年復診或電話隨訪患兒結婚生育、第二腫瘤狀況等。

九、轉診條件

(一)適用對象

1.存在以下可疑非橫紋肌肉瘤類的軟組織肉瘤的初診患兒：頭頸、四肢、臀部、軀干等部位發現軟組織包塊，伴或不伴疼痛及壓迫癥狀，發現骨質破壞等;

2.病理確診的非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤。

(二)轉診標準

1、Ⅰ級轉診：癥狀及影像學懷疑非橫紋肌肉瘤類的軟組織肉瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院。

(1)醫院不具備進行B超、MRI、CT等影像檢查條件者;

(2)初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫院不具備進行腫物穿刺、手術活檢條件者;

(3)醫院不具備病理診斷條件者;

(4)醫院無兒童腫瘤治療經驗者。

2、Ⅱ級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤?？频氖?、市級醫院。

(1)經就診醫院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者(如當地多家醫院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷);

(2)當地醫院無法完成腫瘤切除復雜手術者;

(3)出現腫瘤或治療相關嚴重并發癥，而當地醫院無相關治療經驗者;

3、如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院。

(1)已在省市級醫院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者治療條件，不能實施后續治療,可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評估、隨訪。

(2)已在省市級醫院完成復雜腫瘤切除手術、放療、嚴重并發癥得到控制，但是，因無兒童患者治療條件，不能實施后續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評估、隨訪。

(三)不納入轉診標準

1.已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤相關臨床研究者;

2.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和/或治療相關并發癥等原因出現生命體征不穩定，長途轉運存在生命危險者;

3.就診的醫院不具備影像檢查、病理診斷、手術、化療或放療等技術條件，但同級其它醫院可進行者。

4.經轉診雙方醫院評估，無法接受轉診患兒進一步診療者。