兒科主治醫師診療規范2019年版（兒童及青少年橫紋肌肉瘤）

一、概述

橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)是兒童期最常見的軟組織腫瘤，占兒童腫瘤的6.5%左右。其臨床表現多樣，異質性強，預后與腫瘤原發部位、大小、壓迫及侵犯周圍組織、器官程度以及病理類型有關。

原發部位以頭頸部及泌尿生殖系統最常見，其次為四肢、軀干等其余部位。RMS對化療、放療敏感，但單一治療效果差，需要腫瘤內、外科、放療等多學科聯合的綜合治療。

兒童橫紋肌肉瘤研究(美國)協作組(IntergroupRMSStudyGroup，IRSG)和兒童軟組織肉瘤研究(歐洲)協作組(EuropeanPediatricsofttissue sarcomasstudygroup，EpSSG)等較大兒童腫瘤研究組經過20余年的臨床研究，并根據病理亞型、術后病理分期和TNM分期，將RMS分為低危、中危和高危3組，進行分層和綜合治療，不斷優化治療方案，進一步改善預后，使得RMS療效逐年提高。

二、適用范圍

病理診斷明確為RMS，未經治療的、<18歲的所有患兒，無嚴重臟器功能不全，符合兒童腫瘤診治的倫理要求并簽署知情同意書。

三、診斷

(一)臨床表現

RMS可發生于全身任何部位，臨床表現取決于腫瘤的原發部位。RMS最好發的部位為頭頸部(占40%)，泌尿生殖道(占25%)，以及四肢(占20%)。頭頸部的RMS可分為三個區域，分別為腦膜旁，眼眶及非眼眶、非腦膜旁區域。

RMS診斷時約25%發生遠處轉移，其中肺是最常見的轉移部位，約占40%～45%;其次是骨髓轉移，約占20%～30%，骨轉移占10%。(注：腦膜旁區域是指原發部位在中耳-乳突、鼻腔、鼻竇、鼻咽、顳下窩、翼腭、咽旁區等區域，以及其他距離顱骨1.5厘米以內病灶。)

頭頸部：腦膜旁區RMS占頭頸部RMS的50%，早期不易發現，而且很難完全切除?？杀憩F為鼻腔或者外耳道出現膿血性分泌物，耳道或鼻腔阻塞，或者吞咽困難。癥狀可能會被誤認為是上呼吸道慢性炎癥。

出現顱神經系統癥狀或其他神經系統癥狀，提示顱底或中樞神經系統侵犯，需要立即行影像學檢查。腦脊液中腫瘤細胞陽性可能早于影像學發現腫瘤侵犯。眼眶RMS占頭頸部RMS的25%，預后相對良好，此部位的腫瘤早期容易出現癥狀，如眼球突出、伴眼球固定、一側眼瞼增厚、眶周出血或斜視等。其他的頭頸部RMS可位于頸部軟組織、顱頂腱膜、口腔、唾液腺、喉、咽部、腮腺及面頰等部位。

泌尿生殖道：最常見于膀胱和前列腺，約占30%50%。膀胱腫瘤傾向于向腔內生長，多在膀胱三角區內或附近，偏向于局限，以血尿、尿路梗阻并尿中偶有黏液血性成分為主要表現。前列腺腫瘤常出現巨大骨盆內腫物，常早期轉移至肺部。腫瘤也可發生于睪丸旁或女性生殖道。

四肢和軀干：肢體局部腫脹是肉瘤的特征，可也出現紅腫及觸痛表現。腫瘤相對較大，根據相應的原發部位，也可累及臨近胸腰段脊柱，但局部淋巴結蔓延少見。胸腔內和腹膜后骨盆區域：胸腔內和腹膜后骨盆區域位置深，診斷前可能腫瘤已經很大，常包繞大血管，不能完全切除。

其他部位：會陰-肛周區域，可類似膿腫或息肉;膽道腫瘤少見，可有梗阻性黃疸表現，常有肝內轉移、腹膜后轉移及肺轉移。

(二)病理分型

橫紋肌肉瘤是由不同分化階段的橫紋肌母細胞組成惡性腫瘤，屬于小圓藍細胞腫瘤，腫瘤由小細胞組成，有大的、圓的深染的細胞核，鏡下可見骨骼肌排列。免疫組化顯示存在desmin、myogenin、myoglobin、actin、vimentin等骨骼肌標記。WHO將RMS分為以下三種基本病理類型。

1.胚胎型(ERMS)：包括葡萄狀(botryoidcell)和梭形細胞型(spindlecell)。細胞遺傳學及分子生物學研究提示，部分胚胎型存在11號染色體雜合缺失。

2.腺泡型(ARMS)：部分ARMS中存在染色體易位t(2;13)(q35;q14)或t(1;13)(q36;q14)。這兩種易位分別形成了相應的融合基因PAX3-FKHR和PAX7-FKHR。其中，PAX3-FKHR融合蛋白與預后不良相關。

3.多形型或間變型(pleomorphicoranaplasticRMS)：兒童罕見，病理亞型為間變者預后不佳。

(三)輔助檢查

1.血常規、尿常規、血生化、凝血檢查

(1)血常規檢查：患兒可表現為貧血;有骨髓浸潤者可出現全血細胞減少。

(2)尿常規檢查：泌尿生殖道腫瘤可有血尿表現。

(3)血生化檢查：肝腎功能、LDH、電解質是必查項目。腫瘤負荷大的患者可出現血尿酸及乳酸脫氫酶增高。

(4)凝血功能：包括PT、APTT、TT、FIB、D-二聚體、FDP。有骨髓浸潤、高腫瘤負荷、巨大瘤灶合并腫瘤破裂出血者可出現FIB下降，D-二聚體升高等。

2.影像學檢查

(1)X線平片檢查：原發部位的X線檢查可以發現腫瘤鈣化、骨侵犯等?？梢暂o助診斷腫瘤肺部轉移。

(2)CT掃描：腫瘤原發部位通常行增強CT掃描來輔助診斷瘤灶大小及局部軟組織、骨骼侵犯情況，以及用來評估治療反應。胸部CT及腹部CT平掃可用來判定有無肺部及肝臟的轉移。

(3)磁共振掃描：可確定原發瘤灶以及對周圍鄰近組織器官的侵犯情況，尤其適用于眶周、腦膜旁及脊柱旁區域的腫瘤。

(4)骨掃描：用于評估骨骼轉移的情況。

(5)PET/CT檢查：有條件的單位可考慮行全身正電子發射計算機斷層顯像，有助于全面評估瘤灶及轉移部位。

(6)B超檢查：可用于原發瘤灶及轉移瘤灶的評估及治療反應的監測。

(7)心臟彩色超聲：用于化療前心臟功能的評估。

3.有創操作檢查

(1)活檢：通常手術活檢可獲取足夠的標本用于組織病理及分子生物學檢查。若初診時不能行根治性手術切除，可先予輔助化療，待腫瘤縮小后擇期手術治療。條件允許的情況下可行穿刺活檢。

(2)骨髓穿刺或活檢：用于評估有無骨髓浸潤。

(3)腦脊液檢查：病變位于腦膜旁區者，建議行腦脊液檢查，包括鏡下找瘤細胞，有條件的單位可行流式細胞術檢查。

4.其他檢查

(1)聽力檢查：用于治療前聽力的評估，以及鉑類藥物聽力毒性的監測。

(2)UGTIAI基因多態性的檢測：UGTIAI是伊立替康的主要代謝酶，有條件的單位應行UGTIAI基因多態性檢測。UGTIAI*6基因的突變型可降低UGTIAI活性，增加腸道黏膜損傷，出現腹瀉風險;UGTIAI*28基因多態性是預測化療后發生嚴重粒細胞減少和腹瀉風險的分子標記。

(3)熒光原位雜交檢查(FISH)：對于腺泡型RMS，這項檢查用來檢測是否有t(1:13)或t(2:13)易位，即是否存在PAX7-FKHR和PAX3-FKHR融合基因。

(四)鑒別診斷

1.尤文肉瘤：通常表現為軟組織包塊，特別是發生于頭頸部、四肢的RMS需注意與尤文肉瘤鑒別，組織病理檢查及FISH檢查有助于鑒別診斷。

2.神經母細胞瘤：發生于腹盆腔、頸部的RMS需注意與神經母細胞瘤鑒別，可結合腫瘤標記物神經元特異性烯醇化酶(NSE)、尿3-甲氧基4-羥基苦杏仁酸/香草扁桃酸(HVA/VMA)輔助診斷。

3.白血?。河泄撬枨址傅腞MS需注意與白血病相鑒別，骨髓腫瘤細胞免疫分型、骨髓活檢病理檢查有助于診斷。

4.淋巴瘤：特別是腺泡型橫紋肌肉瘤有時可誤診為淋巴瘤，需要病理會診明確診斷。

5.其他軟組織肉瘤：如纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性外周神經鞘瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤等，需要通過病理診斷鑒別。

四、臨床分期及危險度分組

(一)臨床分期

兒科腫瘤研究國際協會，根據治療前基于影像學制定的臨床分期系統(TNM-UICC，表1)，以及橫紋肌肉瘤研究美國協作組(IRS)的術后-病理臨床分組系統(表2)，兩種分期方法相結合。

(二)危險度分組

依據病理亞型、術后病理分期和TNM分期，將危險度分為低危組、中危組、高危組(表3)，以便分層治療。

五、療效評估

(一)瘤灶評估標準

1.完全緩解(CR)：所有病灶完全消失大于4周，骨髓轉移者細胞涂片檢查陰性。

2.部分緩解(PR)：原發腫瘤縮小≥64%，轉移瘤灶縮小≥30%，沒有新的病灶。

3.疾病進展(PD)：原發腫瘤較初診時增大≥40%，轉移瘤灶≥20%，或出現新病灶。

4.疾病穩定(SD)：腫瘤體積介于PD和PR之間。

(二)總體療效評價標準

1.CR：原發瘤灶和轉移瘤灶均CR，無新發病灶。

2.PR：原發瘤灶CR，轉移瘤灶PR/SD，無新發病灶;或原發瘤灶PR，轉移瘤CR/PR/SD，無新發病灶。

3.SD：原發瘤灶SD，轉移瘤CR/PR/SD，無新發病灶。

4.PD：原發瘤灶、轉移瘤灶任何處進展PD。顱骨1.5厘米以內病灶。

(三)治療中評估

1.手術前檢查。全身檢查，包括肺CT、頭顱MRI、原發瘤灶B超和局部增強CT或MRI。

2.化療每間隔2療程。評估原發瘤灶及轉移瘤灶大小，即復查局部B超，選擇性增強MRI。

3.復發評估。復發是指腫瘤完全消失1個月后，再次出現局部或轉移性腫瘤病灶。此腫瘤易原位復發，如果復查中發現原位或病初轉移灶復發，或者出現相應的癥狀、體征，則需進一步再考慮肺CT、頭顱MRI等容易轉移部位的檢查。

4.治療中首次評價為CR、PR和PD的患兒，間隔6～8周再評價以確認。

5.治療結束前評估。原發瘤灶B超、增強磁共振或CT、胸部CT、頭顱MRI，必要時行骨掃描。治療中首次評價為CR、PR和PD的患兒，間隔6～8周再評價以確認。治療結束后針對總體的治療效果再次評價和確認。

六、治療

RMS治療原則和細則重點參照《美國兒童橫紋肌肉瘤研究協作組(IRSG)治療方案》和《中國兒童及青少年橫紋肌肉瘤診療建議CCCG-RMS-2016和解讀》【中華兒科雜志2017第55卷第10期】。提供的以下治療方案各醫院根據各自情況選擇應用，部分病人可結合所在醫院實際情況適當改良。

(一)手術

最好能做完整的腫瘤切除或僅有鏡下殘留。如果不能完全切除或者病變累及眼眶、陰道、膀胱或膽道，為了保存器官及其功能，可先用化療或加放療，使腫瘤縮小，再進行手術。

如第一次手術僅做腫瘤部分切除，可經化療和(或)放療3～6個月(4～8個療程)后再手術。為了達到完整切除腫瘤的原發病灶，可以進行二次手術，切除原遺留下的陽性邊緣或原僅做活檢部位。

(二)放療

1.放療指征：RMS胚胎型IRS-Ⅰ期不做放療，Ⅱ～Ⅳ期則須放療。腺泡型易有局部復發，故Ⅰ期也做放療。

2.放療劑量：常規分割放療與超分割放療無區別。為減少晚期損傷，放療需采用多分次照射，單次劑量不超過180cGy。建議采用三維適形或調強放療技術。RMS原發和轉移瘤灶的推薦放療劑量(表4)。

3.放療時機：手術已經完全切除瘤灶者，可于術后1周內放療;伴顱底侵犯的患兒，有明顯壓迫癥狀，需要緊急放療者，可于化療前先放療。腫瘤較大無法手術者，建議放療時間在原發瘤灶化療第13周，轉移瘤灶可延遲到化療第25周。在有條件的情況下，可以考慮采用質子放療，能更高的保護靶區周圍的正常組織和器官。

(三)化療

1.總細則

(1)根據影像學及其他檢查，估計腫瘤能基本完全切除者先手術;完全切除困難者僅活檢，明確診斷后先化療再手術。如選擇手術，則化療在術后7d內開始。第1次化療時注意病理會診結果，如果為腺泡型建議做融合基因PAX3-FKHR和PAX7-FKHR，需修正危險度分組。

(2)放療期間避免應用放線菌素D(ACTD)和阿霉素(ADR)，化療劑量減為半量。

(3)各期均有必要化療。根據危險度分組，采用不同強度的化療。

(4)劑量及化療前要求：長春新堿最大量2.0mg，放線菌素D最大量2.5mg。在完全緩解后4～6個療程可考慮停藥，總療程數>12個時考慮個體化調整方案?；��?2周瘤灶評估處于PD(腫瘤增大或出現新病灶)則出組。

年齡<12個月化療劑量減半或體重≤12kg按體重計算，劑量=體表面積劑量/30×體重(kg)。每療程間隔21d。每療程化療前中性粒細胞(ANC)>0.75×10⁹/L，血小板(PLT)>100×10⁹/L?；�療結束24～48h，開始注射粒細胞刺激因子(G-CSF)或粒-巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)。骨髓抑制期>28天者下一療程減量25%。

(5)化療藥物毒副反應的判定標準：以NCI不良反應的分級標準(CTCAEversion5.0，表5)為依據?；�療前后均須注意檢測心、肝、腎功能和聽力。丙氨酸轉氨酶(ALT)需小于正常值2倍，總膽紅素小于正常值1.5倍。腎功能不全時按肌酐清除率(Ccr)降低比例相應減量。

(6)常規口服復方新諾明25mg/(kg·d),2次/d，最大量0.48g/次，2次/天，服3d/周，化療開始直到化療結束后3個月。

2.各危險度分組方案

(1)低危組方案：

VAC方案(V：長春新堿+A：放線菌素D+C：環磷酰胺);VA方案(V：長春新堿+A：放線菌素D);長春新堿：1.5mg/m²,靜脈滴注,d1,d8,d15;放線菌素D：0.045mg/(kg·次)+生理鹽水5min,d1;環磷酰胺：1.2g/m²,1h,靜脈滴注，d1。2-巰基乙基磺酸鈉(Mesna)360mg/(m²·次)+生理鹽水20～30min，于環磷酰胺0、3、6、9h,靜脈推注，d1。

注：年齡小于12個月，放線菌素D劑量減半或≤12kg按體重計算，劑量=體表面積劑量/30×體重(kg)?；��?療程后全面評估，如果完全緩解，4療程后可考慮停藥，總療程不超過10次。

(2)中危組方案：

VAC方案：同低危組，≤12kg按體重計算，劑量=體表面積劑量/30×體重(kg)。VI方案(V：長春新堿+I：伊立替康)長春新堿同低危組，伊立替康：50mg/m²，d1～d5，VCR后靜脈滴注90min;單次最大量≤100mg/d，伊立替康有嚴重粒細胞減少和腹瀉等不良反應，有條件者在化療前條件者可做UGT1A1基因檢測。

注：VAC和VI方案可交替進行。全部化療在完全緩解后4～6個療程可考慮停藥，總療程數最多為13個療程(42周)，超過12個療程時考慮個體化調整方案?；��?2周瘤灶評估處于PD(腫瘤增大或出現新病灶)則出組，可考慮造血干細胞移植。

(3)高危組方案：

VAC、VI方案：同中危組，≤12kg按體重計算，劑量=體表面積劑量/30×體重(kg)。VDC(V：長春新堿+D：阿霉素+C：環磷酰胺)/IE(I：異環磷酰胺+E:依托泊苷)方案。長春新堿：同低危組;阿霉素：30mg/m²，d1～d2;環磷酰胺：1.2g/㎡，1h，d1;異環磷酰胺1.8g/m²，d1～d5;依托泊苷：100mg/m²，d1～d5;2-巰基乙基磺酸鈉(Mesna)360mg/(㎡·次)+生理鹽水20～30min，環磷酰胺/異環磷酰胺0、3、6、9h,d1。

注：以上化療方案建議術前以VAC和VI交替為主。術后以VDC和IE交替為主。放療期間建議應用VI方案。全部化療在54周完成，總療程數超過12個療程時可考慮個體化調整方案?；��?2周后評估處于PD(腫瘤增大或出現新病灶)則出組，可考慮干細胞移植。

七、治療相關毒副反應監測及輔助治療

(一)藥物近期毒性監測及輔助治療

化療藥物近期毒性主要表現在血液、心、肺、肝、腎和腦等，聯合用藥時，應注意加強對腫瘤細胞的殺傷力而不增加藥物的毒性作用。

在用藥過程中，除注意增強營養，補充維生素，防治水和電解質紊亂，矯正貧血，控制和避免交叉感染外并根據化療藥物急性及亞急性毒性反應，如骨髓抑制及胃腸道反應等，加強支持和對癥治療。有的藥物還有特異性副作用，如長春新堿可引起腸麻痹和便秘，阿霉素可引起心臟損害，均須注意檢測和預防。

1.心臟毒性:主要指蒽環類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現為心慌、氣短、胸悶、心前區不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關。

一旦心功能檢測提示心臟射血分數<55%或軸縮短分數<28%，若能證明左心功能異常和細菌感染有關，可以繼續使用蒽環類抗生素，否則應該暫停，直到射血分數≥55%或軸縮短分數≥28%。根據蒽環類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)、左旋肉堿、能量合劑等藥物。

2.轉氨酶升高：ALT/AST達正常高限10倍或以上時延緩化療，1周后仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。長春新堿：長春新堿劑量不得超過2mg。常見的輕度毒性有下頜疼痛、便秘、深反射減弱。有時可以有發聲障礙。

出現盲腸炎者應停藥。鑒于目前無長春地辛與長春新堿在治療療效的隨機對照報告，除以上情況外建議首選國際公認藥物長春新堿。

3.預防卡氏肺囊蟲感染。建議長期服用復方磺胺甲噁唑片(SMZco)預防卡氏肺囊蟲感染，25mg/(kg·d)，分兩次，最大劑量每次0.5，Bid，每周3天。直化療結束后2～3個月。

4.血制品輸注。貧血：一般可以通過輸注紅細胞緩解血，血紅蛋白<60g/L必須輸注;血小板減少：血小板計數<20×10⁹/L時應輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現時輸注指征可適當放寬。

5.粒細胞刺激因子:對預期會出現較長時間粒細胞缺乏者可以使用粒細胞集落刺激因子。以上化療藥物毒性分級標準詳見附表5。

(二)化療和放療的遠期毒副反應及隨訪

大劑量化療藥物的應用和放療是造成遠期毒副反應發生的主要原因，例如顱腦放療、全身放療，治療年齡<3歲，幕上腫瘤放射劑量>24Gy等，這些均是感知神經障礙的功能缺陷的高危因素，表現在執行功能，持續注意力，記憶力，處理速率，視覺運動整合，學習障礙，智商降低，行為改變等。

全身放療影響到眼睛，頸部，眼眶，可造成視力障礙，白內障，淚管萎縮，干眼癥，視網膜病變和青光眼。放療、化療可造成肺纖維化，間質型肺炎等慢性嚴重性肺病變等。因此，兒童處于生長發育期，可能出現化療藥物及放療對機體器官的損傷，造成生長發育障礙及遠期的臟器功能不良，因此，治療腫瘤的同時，需關注兒童腫瘤的生存質量。腫瘤患者治療結束，仍需長期隨訪。

八、治療結束后隨訪時間點

(一)第1年,間隔3個月體格檢查、血常規、血生化、胸X線片或胸部CT以及原發瘤灶的影像學檢查。

(二)第2～3年間隔4個月體格檢查、血常規、血生化、胸X線片以及原發瘤灶的影像學檢查。

(三)第4年間隔6個月體格檢查、血常規、血生化、胸X線片以及原發瘤灶的影像學檢查。

(四)第5～10年每年進行體格檢查、血常規、生化和檢查。

(五)10年后盡可能每年復診或電話隨訪患兒結婚生育、第二腫瘤狀況等。

九、轉診標準

(一)適用對象

1.存在以下可疑橫紋肌肉瘤的初診患兒：頭頸、四肢、臀部、軀干等部位發現軟組織包塊，伴或不伴疼痛及壓迫癥狀;

2.病理確診的橫紋肌肉瘤。

(二)轉診標準

1、Ⅰ級轉診:癥狀及影像學懷疑橫紋肌肉瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院。

(1)醫院不具備進行B超、MRI、CT等影像檢查條件者;

(2)初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫院不具備進行腫物穿刺、手術活檢條件者;

(3)醫院不具備病理診斷條件者;

(4)醫院無兒童腫瘤治療經驗者。

2、Ⅱ級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤?？频氖』蛴袟l件的地市級醫院。

(1)經就診醫院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者(如當地多家醫院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷);

(2)當地醫院無法完成腫瘤切除復雜手術者;

(3)出現腫瘤或治療相關嚴重并發癥，而當地醫院無相關治療經驗者;

3、如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院。

(1)已在省市級醫院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術或放療條件，不能實施后續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評估、隨訪。

(2)已在省市級醫院完成復雜腫瘤切除手術、放療、嚴重并發癥得到控制，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評估、隨訪。

(三)不納入轉診標準

1.已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加橫紋肌肉瘤相關臨床研究者;

2.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和/或治療相關并發癥等原因出現生命體征不穩定，長途轉運存在生命危險者;

3.就診的醫院不具備影像檢查、病理診斷、手術、化療或放療等技術條件，但同級其它醫院可進行者。

4.經轉診雙方醫院評估，無法接受轉診患兒進一步診療者。