兒科主治醫師診療規范2019年版（兒童腎母細胞瘤診療規范）

腎母細胞瘤是兒童時期最常見的腎臟惡性腫瘤，在所有兒童惡性腫瘤中約占6%;15歲以下兒童中，發病率約為7.1/100,000(美國)，但亞洲人群中發病率略低;單側腎母細胞瘤患兒中，男：女=0.92:1，平均診斷年齡為44個月，大約10%的腎母細胞瘤伴有先天發育畸形。

隨著化療、手術、放療等多種治療手段的綜合應用，總體生存率已經達到85%以上。目前，世界范圍內腎母細胞瘤的治療可分為兩個類別，一是以北美地區為首的COG，推薦直接手術治療，根據術后病理和分期采取進一步治療;二是以歐洲地區為首的SIOP，推薦術前化療，待腫瘤縮小后再行手術切除，根據不同危險度來治療;此兩種治療方式同樣普遍存在于國內，故本規范將兩者分別予以羅列，根據采用的初始治療方式不同，各選擇使用治療方案。

二、適用范圍

根據病史、體格檢查、影像學檢查和/或組織病理學檢查確定的腎臟占位，考慮為腎母細胞瘤(不包含中胚葉腎瘤，腎臟透明細胞肉瘤，惡性橫紋肌樣瘤)。

三、診斷

(一)臨床表現

常見臨床表現為無癥狀的腹部包塊、腹痛和腹脹，約40%患兒伴有腹痛表現;腎母細胞瘤患兒中，約有18%表現為肉眼血尿，24%為鏡下血尿;大約有25%患兒有高血壓表現。

在10%的患兒中可能會伴有發熱、厭食、體重減輕;肺轉移患兒可出現呼吸系統癥狀、肝轉移可引起上腹部疼痛，下腔靜脈梗阻可表現為腹壁靜脈曲張或精索靜脈曲張。肺栓塞罕見。

(二)輔助檢查。

1.血、尿常規、生化檢查：包括肝腎功、電解質、乳酸脫氫酶等。

2.腫瘤標記物腎母細胞瘤目前缺乏特異性瘤標，一些指標如NSE可以用于鑒別腫瘤破裂/腎臟神經母細胞瘤。AFP可予以鑒別畸胎瘤型腎母。

3.腹部影像學檢查

(1)腹部超聲：初步判斷腫瘤位置，大小，與周圍組織關系，血管內有無瘤栓等;

(2)腹部增強CT(有腎功能不全時禁用造影劑)或MRI：。腎母細胞瘤中大約4%的患兒伴有下腔靜脈或心房瘤栓，11%患兒伴有腎靜脈瘤栓，肺栓塞十分罕見，但常常是致命的;

因此，術前增強CT和MRI不僅可以確定腎臟腫瘤的起源，確定對側腎臟有無病變，觀察腹部臟器有無轉移，同樣可以確定腔靜脈瘤栓;腎母細胞瘤中部分患兒伴有腎母細胞瘤病，

增強MRI可以較好的予以區分鑒別;

(3)胸部CT：肝臟和肺部是腎母細胞瘤最常見的轉移部位，其中大約15%的患兒伴有肺轉移，胸部CT檢查可以很好的判斷肺內轉移病灶情況;

(4)PET-CT：并不推薦作為常規檢查，但如果患兒高度懷疑多發轉移或復發，可予以檢查;

(5)活檢：如果臨床上考慮為腎母細胞瘤1期或2期，根據北美地區COG經驗，術前穿刺活檢會提升腫瘤分期，因此并不推薦進行常規穿刺活檢，可直接手術切除;以歐洲為主的SIOP推薦進行術前化療，雖然認為穿刺活檢并不會影響腫瘤分期，但也不作為常規操作。對于一些臨床上難以確定的病變，可以行穿刺活檢;

(6)間變型腎母細胞瘤：頭顱MRI、全身骨掃描、骨髓細胞學檢查。

四、臨床分期

目前，國際上通用的臨床分期主要參照以北美地區為首的COG和以歐洲為主的SIOP，目前國內的分期系統主要參考COG。

(一)COG分期

Ⅰ期：腫瘤局限于腎內，可完整切除，腎被膜完整，術前瘤體無破裂或活檢，腎竇血管未侵犯，切緣陰性，淋巴結陰性。

Ⅱ期：可完整切除，切緣陰性，腫瘤局部侵潤(腎被膜、腎竇)，腎竇血管侵犯，切緣陰性，如果血管瘤栓，能隨瘤腎一并切除則考慮為II期。

Ⅲ期：腹盆腔淋巴結受累，腫瘤穿透腹膜表面或腹膜種植，肉眼或鏡下殘留，腫瘤侵犯重要臟器，肉眼無法完整切除，術前或術中腫瘤破裂，術前活檢，腫瘤分塊切除。

Ⅳ期：血行轉移(肺、肝、骨、腦)，腹盆腔外淋巴結轉移。

Ⅴ期：雙側腎母細胞瘤。

(二)SIOP分期

Ⅰ期：腫瘤局限在腎臟或腎周纖維假包膜內，未侵犯外膜，可完整切除，切緣陰性;腫瘤組織可突入腎盂系統，但周圍管壁未受累;腎竇血管未受累;腎內血管可受累;經皮穿刺活檢;腎周脂肪/腎竇可出現壞死。

Ⅱ期：腫瘤延伸至腎臟或腎周纖維假包膜外，侵犯腎周脂肪，可完整切除，切緣陰性;腫瘤侵犯腎竇血管、淋巴管，可完整切除;腫瘤侵犯臨近臟器或下腔靜脈，但可完整切除;可穿刺活檢。

Ⅲ期：腫瘤無法完整切除，切緣殘留(肉眼或鏡下殘留);腹部淋巴結受累;術前腫瘤破裂;腫瘤侵犯腹膜組織;腹膜種植轉移;血管或輸尿管切緣有瘤栓殘留，分塊切除;術前活檢手術;如果化療后淋巴結或切緣為壞死，認定為III期。

Ⅳ期：血行轉移(肺、肝、骨、腦)，腹盆腔外淋巴結轉移。

Ⅴ期：雙側腎母細胞瘤。

五、病理分型

典型的腎母細胞瘤包括原始腎胚芽、上皮和間葉成分，被稱為“三相結構”，是腎母細胞瘤最有特征性的組織學特點。三種成分在各腫瘤間比例不相同，細胞分化程度也不相同，僅包含一種或兩種成分的單相、雙相病變也可看到。

原始腎胚芽成分：細胞小，圓形或短梭形，胞質少，細胞核相對小、不規則，染色質分布均勻，稍粗糙。核仁小。腫瘤細胞排列緊密，可呈多種結構，如蛇形、結節性及基底細胞樣、彌漫性等。核分裂活躍。胚芽存在于絕大多數腎母細胞瘤中，也可為腫瘤的唯一成分，應該說明所占比例。

上皮成分：大多數腎母細胞有上皮成分的分化，排列成菊形團樣、原始小管樣或乳頭樣。異源性的上皮分化也可見到，最多的是黏液和鱗狀上皮，纖毛上皮偶可出現。

間葉成分：黏液性和梭形細胞這些成分幾乎在所有的標本中可見，可出現肌纖維和纖維母細胞，并呈各種程度的分化。幾乎所有的間葉分化形式，包括脂肪組織，軟骨，骨，成熟神經節細胞和神經膠質組織可以看到。有時這些異源性成分十分明顯。核間變：間變定義為細胞核的顯著增大伴染色質增多，并且出現多極多倍體性核分裂。

核顯著增大伴染色質增多：間變的核必須至少比切片中無間變區域瘤細胞的核大3倍。核增大應是核所有尺寸的增大，單純的增長是不夠的。增大的核也必須染色質增加，顯示DNA的明確的增加。

多極多倍體性核分裂：異常核分裂必須反映整個DNA數量明確增加。多極、多倍體核分裂象必須等于或大于正常分裂中期的細胞核。單純染色體在分裂后期紡錘體的延遲，雖然為“異常分裂”，但是不應認為核間變。

當標本有限如為活檢標本時，明顯的核增大伴染色質增多或者出現一個多極核分裂可能足以提示間變。核間變的發生率為5%，與年齡相關，2歲之內少見，至5歲時為13%，以后一直維持在這一水平。核間變的重要性在于對腫瘤治療的反應，而不是預測其進展性。

目前研究顯示間變的腫瘤細胞對化療無反應，因而在術前化療過的手術切除標本中檢出率較高。SIOP推薦的腎母細胞瘤亞型的組織學標準：

completelynecrotic：完全壞死型;regressive：消退型;Mixed：混合型;Epithelial：上皮型;Stromal：間葉型;Blastemal：胚芽型

六、危險度分組：

(一)COG推薦直接手術，術后根據病理類型可分為預后良好型(FH)和預后不良型(UFH)：FH：不含有間變的腎母細胞瘤;UFH：局灶和彌漫間變型腎母細胞瘤;

(二)SIOP推薦術前化療，術后根據病理類型分為不同危險組：

低危組：中胚葉腎瘤，部分囊性分化型腎母細胞瘤和完全壞死型腎母細胞瘤;

中危組：間葉為主型，上皮為主型，混合型，退行性變和局灶間變型;

高危組：胚芽為主型，彌漫間變型，透明細胞肉瘤和惡性橫紋肌樣瘤。

七、治療

腎母細胞瘤的治療原則仍然是以手術、化療和放療相結合的綜合治療，但手術切除是整體治療的基石;根據COG方案治療的優點是可以得到最原始、最準確的病理結果，但如果瘤體較大，術中出血、瘤體破裂、手術難度增大以及血行轉移風險增大;

依據SIOP方案治療的優點是化療后腫瘤體積縮小，便于手術切除，術中出血少，化療有瘤體周圍纖維假包膜形成，術中瘤體破裂概率低，但缺點是可能會出現病理類型不準確及誤診。

(一)治療原則

本規范重點參考COG、SIOP方案和CCCG方案，提供的以下治療方案各醫院根據各自情況選擇應用?；�于COG和SIOP的治療原則和細則有所不同，建議各家醫院酌情選擇COG或SIOP一種方案系統治療，部分病人可結合所在醫院實際情況適當改良。在一些特殊治療，例如放療等治療細則建議首先考慮參考《兒童腎母細胞瘤診斷治療建議CCCG-WT-2016》【中華兒科雜志2017年第55卷第2期】。

1.COG/CCCG方案：COG/CCCG推薦直接手術切除，但對于一些特殊類型腎母細胞瘤，推薦術前化療，如：孤立腎腎母細胞瘤、下腔靜脈瘤栓位置高于肝靜脈水平者、腫瘤侵犯周圍臟器(脾臟，胰腺，結腸)，腎上腺除外、無法手術的腎母細胞瘤、彌漫性肺轉移、雙側腎母細胞瘤。

術后根據分期和病理分型，采取進一步治療措施，如化療方案及放療等;雙側腎母細胞瘤治療上以單側最高分期為準?；純撼跏季驮\時，如考慮可直接手術，術后應結合分期、

病理、1p/16q雜合性缺失情況等綜合考慮，參照COG標準進行規范化治療。

2.SIOP方案：

臨床診斷為腎母細胞瘤后，可根據分期進行術前化療(雖然穿刺活檢并不會提升分期，但不作為常規)，4周/6周評估，術后根據分期及病理分型，采取進一步治療方案;雙側腎母細胞瘤治療上以單側最高分期為準。

由于術后鏡下所見為化療后組織類型，故病理結果報告時應嚴格按照SIOP推薦的腎母細胞瘤亞型的組織學標準進行分類，同時結合分期，進行危險度分組，針對性的進行個體化治療。

(二)手術

1.單側腎母細胞瘤根治性切除(適用于大多數單側病變)

(1)手術切口的選擇：為了得到良好的手術野，推薦經腹部橫切口，切口必須足夠大以避免術中過多的擠壓腫瘤，必要時可以作胸腹聯合切口。

(2)如瘤體病變較小，腎蒂血管處容易暴露，可首先處理腎蒂動靜脈，減少手術操作擠壓腫瘤造成腫瘤細胞血源性播散轉移的機會。如果腫瘤巨大，腎門無法顯露，可先游離瘤體周圍，最后處理腎蒂血管，術中避免過度擠壓瘤體。

(3)結合術前影像學檢查，仔細探查腎靜脈以及下腔靜脈內有無瘤栓的存在，如果瘤栓局限于腎靜脈下腔靜脈肝靜脈以下水平，可以手術切除。手術過程中，可在瘤栓上段下腔靜脈預置阻斷帶，適當收緊，防止瘤栓脫落，切除瘤時，可將下腔靜脈瘤栓的近心端、對側的腎靜脈及下腔靜脈遠端暫時阻斷，局部淡肝素鹽水沖洗，防止空氣栓塞及局部血栓形成;

如果瘤栓范圍廣，高于肝下下腔靜脈，化療后仍無法縮小至第二肝門下方，應考慮與心臟外科聯合，術中食道超聲實時監測，必要時體外循環輔助下血管瘤栓取出，術中操作輕柔，避免瘤栓脫落。

(4)為了臨床正確分期，必須仔細探查淋巴結的情況，清除淋巴結范圍依據病變部位而不同，重點在于腎門水平的腹主動脈或下腔靜脈附近。

(5)同側腎上腺應盡量予以保留，如果腎上腺與腫瘤分界不清，可考慮予以切除。如術前影像學提示瘤體巨大，侵犯周圍臟器可能性大，可考慮予以術前化療，待瘤體縮小后再行手術切除，避免術中重要臟器(如脾臟、胰腺、腸管等)的失能和術后并發癥的增加，輸尿管分離至盡可能低的部位予以切除。

(6)如果術中瘤體破裂或考慮腫瘤殘留，局部應予以銀夾/鈦夾標記，便于術后放療定位。

(7)手術過程中強調無瘤觀念，探查由遠而近，動作要輕柔，避免將腫瘤細胞帶至其它部位以及腫瘤播散。對術中發生腫瘤潰破應用紗布覆蓋包裹以免腫瘤細胞脫落種植。

(8)腫瘤切除后要求更換手套。創面用大量蒸餾水沖洗浸泡，消滅可能脫落的腫瘤細胞。

(9)瘤體術后稱重，手術記錄中要求詳細描述腫瘤的重量、大小，與周圍組織侵潤的情況，術中腫瘤有無破潰，術后腫瘤有無殘留，淋巴結清掃情況。

2.單側腎母細胞瘤保留腎單位腫瘤剝除(NSS)。目前單側腎母細胞瘤NSS手術仍然存有爭議，如果考慮行NSS，則需要綜合考慮，病例盡量選擇I期，瘤體位于腎臟一極，未侵犯集合系統，手術切除中可適當多切取一些瘤周腎臟組織，保證切緣陰性，避免殘留。

3.雙側腎母細胞瘤保留腎單位腫瘤剝除(NSS)。目前已知病例中，雙側腎臟實性占位基本上都考慮為腎母細胞瘤，無論是COG還是SIOP，雙側腎母細胞瘤推薦進行雙側的NSS，常規術前化療，化療后評估雙側腎臟情況，可分次行NSS手術，根據瘤體大小及范圍，可選擇剜除術或瘤體加部分腎臟切除，如兩側瘤體均較小，可行一期切除。

也可行一側腎切除術，一側NSS術。手術入路方面，本組均采用上腹橫切口，經腹腔入路，打開側腹膜，將結腸及周圍組織翻向對側，打開腎周脂肪囊，充分游離腎臟，暴露腎蒂血管，并預置阻斷帶。

這種方式相對于腹膜后入路可以很好地控制腎蒂血管，減少術中出血;將腫瘤周圍脂肪組織剔除，視野相對開闊;可以探查血管周圍淋巴結情況，便于切除及活檢。

(三)化療

1.COG化療原則：

化療方案：

(1)EE4A方案：

(2)DD4A方案：

(3)M方案：

(4)I方案：

(5)雙側腎母細胞瘤治療流程：

2.SIOP:

化療原則：

化療方案：

(1)Ⅰ期中危

(2)Ⅱ、Ⅲ期低危組

(3)Ⅰ期高危、Ⅱ、Ⅲ期中危組

(4)Ⅱ、Ⅲ期高危組-4藥方案

(5)Ⅳ期改良AVD方案

(6)Ⅳ期改良4藥方案

(7)雙側腎母細胞瘤

與COG不同，SIOP推薦依據個體差異進行術前化療，方案為AV/AVD,手術應該12周內完成，術后根據單側最高分期及病理分型制定治療方案。

(四)放療

治療方案的選擇不同，放療的劑量也相應會有差別，但是COG和SIOP均推薦放療在術后兩周內進行。放療一般采用低劑量分次照射，10～20Gy。

八、并發癥及副作用

(一)手術并發癥

國外的文獻中報告，腎母細胞瘤手術并發癥主要包括，腸梗阻(5.1%)，出血和感染(1.9%)，血管損傷(1.5%)。主要與瘤體的大小、與周圍組織關系和手術醫師技術相關。雙側腎母細胞瘤如行NSS，術后可能會出現短暫腎功能不全、尿瘺、泌尿系感染、腸套疊。

(二)藥物毒副作用

1.心臟毒性：蒽環類藥物：每一個有蒽環類藥物的療程前檢查心電圖。一旦發現2度以上傳導阻滯、明顯的ST-T改變、QT間期延長、及其它經心內科確認有引發嚴重心律失?；蛐墓δ懿蝗�的異常心電圖，可考慮合用右丙亞胺。一旦心功能不全(心臟射血分數<55%或軸縮短分數<28%)應該禁用蒽環類藥物，并邀請心內科會診協助治療。

2.肝臟毒性：轉氨酶升高：治療前單純ALT升高不超過正常高限的10倍者治療可不作任何調整。ALT升高超過正常高限的10倍者應延遲化療1周復查肝功能，ALT持續超過10倍者應積極尋找和治療肝功能損傷原因，同時可以在嚴密觀察下繼續治療。治療期間的單純ALT升高，除非明確為非治療相關性的升高，僅需觀察不調整治療。

3.血液副作用

(1)貧血：一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血，血色素60g/L以下必須輸注。

(2)血小板減少：血小板計數小于20×10⁹/L時應輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現時輸注指征可適當放寬。

(3)中性粒細胞缺乏：對預期會出現較長時間粒細胞缺乏者可以使用粒細胞集落刺激因子。

4.泌尿系反應：如環磷酰胺，異環磷酰胺等：當大劑量靜滴，而缺乏有效預防措施時，可致出血性膀胱炎，表現為膀胱刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿，系其代謝產物丙烯醛刺激膀胱所致，但環磷酰胺常規劑量應用時，其發生率較低，使用期間可予以水化，保護膀胱等對癥治療;

5.腎毒性：如卡鉑、順鉑，可能引起腎毒性。主要為腎小管損傷。急性損害一般見于用藥后10～15天，血尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)增高，肌酐清除率降低，多為可逆性，反復高劑量治療可致持久性輕至中度腎損害。目前除水化外尚無有效預防本品所致的腎毒性的手段。

6.神經毒性：如長春新堿、長春地辛，主要引起外周神經癥狀，如手指、神經毒性等，與累積量有關。足趾麻木、腱反射遲鈍或消失，外周神經炎。腹痛、便秘，麻痹性腸梗阻偶見。運動神經、感覺神經和腦神經也可受到破環，并產生相應癥狀;一般是可逆性，兒童耐受較成人好。如鉑類可引起聽力下降，耳鳴等比較常見。

注：以上化療藥物毒性分級標準詳見附表。

九、隨訪

(一)隨訪時間

術后2年內，3個月復查一次，2～5年半年復查一次，5年之后推薦每年一次。

(二)隨訪內容

血常規，生化，腹部超聲，胸片/胸部CT交替。如有可疑病灶，建議行局部增強CT或MRI進一步檢查。

十、轉診條件

(一)適用對象

1.存在腹部包塊、腹痛、血尿或影像學檢查可疑腎母細胞瘤或規范化治療后考慮復發;

2.病理或臨床診斷為腎母細胞瘤。

(二)轉診標準

1.Ⅰ級轉診：癥狀及影像學懷疑腎母細胞瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院。

(1)醫院不具備進行B超、MRI、CT等影像檢查條件者;

(2)醫院不具備病理診斷條件者;

(3)醫院無兒童腫瘤治療經驗者。

2.Ⅱ級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤?？频氖?、市級醫院。

(1)經就診醫院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者(如當地多家醫院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷);

(2)當地醫院無法完成腫瘤切除復雜手術者;

(3)出現腫瘤或治療相關嚴重并發癥，而當地醫院無相關治療經驗者。

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院。

(1)已在省市級醫院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者手術或化療條件，不能實施后續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評估、隨訪。

(2)已在省市級醫院完成復雜腫瘤切除手術、放療、嚴重并發癥得到控制，但是，因無兒童患者化療條件，不能實施后續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評估、隨訪。

(三)不納入轉診標準

1.已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加腎母細胞瘤相關臨床研究者;

2.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和/或治療相關并發癥等原因出現生命體征不穩定，長途轉運存在生命危險者;

3.就診的醫院不具備影像檢查、病理診斷、手術、化療等技術條件，但同級其它醫院可進行者;

4.經轉診的雙方醫院評估，無法接受轉診患兒進一步診療者。