兒科主治醫師診療規范2019年版（兒童及青少年骨肉瘤）

一、概述

骨肉瘤(Osteosarcoma)是起源于間葉細胞惡性增殖產生骨樣基質所構成的骨腫瘤，是最常見的原發性骨惡性腫瘤，多發生于骨骼快速生長發育的青少年或者兒童。75%的患者發病年齡在10～20歲，年發病大約為2～3/100萬，占人類惡性腫瘤的0.2%，占原發骨腫瘤的11.7%。

男性多于女性，比例約1.4:1。同其他實體瘤類似，骨肉瘤惡性程度高，預后差，易出現遠處轉移，尤其短時間內容易出現肺轉移，病死率較高。近年來，采用手術與化療相結合的新輔助化療方案治療的患者5年生存率達到60%～70%，其中伴有遠處轉移者5年生存率僅為20%～30%。有一些骨肉瘤治療中心報道5生存率可達到80%以上。

二、適用范圍

根據臨床表現、影像學檢查及病理檢查明確為骨肉瘤的初診患兒。

三、骨肉瘤診斷

骨肉瘤診治需要具備骨腫瘤診斷能力的影像科、病理科、骨科、腫瘤內科多學科協作。

(一)臨床表現

大約80%～90%的經典型骨肉瘤發生在長管狀骨，最常見發病部位是股骨遠端和脛骨近端，其次是肱骨近端，這三個部位大約占所有肢體骨肉瘤的85%，也可發生于扁平骨如骨盆、顱骨、肩胛骨、肋骨和脊柱。骨肉瘤無特異性臨床表現，通常表現為原發腫瘤部位的疼痛和腫塊。

1.疼痛：腫瘤部位的疼痛是骨肉瘤的常見癥狀，由腫瘤組織侵蝕和破壞骨皮質，刺激骨膜神經末梢引起。疼痛可由早期的間歇性發展為數周后的持續性，程度逐漸增強。下肢疼痛可出現避痛性跛行。

2.腫塊：隨著病情發展，局部可出現腫脹，患處皮溫增高，伴明顯的壓痛。腫塊增長迅速者，表面可見靜脈怒張。因骨化程度的不同，腫塊的硬度各異。腫塊的增大，可引起關節活動受限和失用性肌肉萎縮。

3.全身狀況：部分患兒伴有全身癥狀，表現為發熱、體重下降、貧血，嚴重者器官功能衰竭。個別患兒腫瘤增長迅速，早期發生肺轉移，致全身狀況惡化。與腫瘤相關的病理骨折可使癥狀更加明顯。

(二)實驗室檢查

1.血常規檢查：骨肉瘤晚期患兒可有血紅蛋白和血小板減低。

2.血生化檢查：根據2018年發表的EURO-BOSS臨床試驗的結果，30%～40%的病人初始狀態下堿性磷酸酶升高，20%～40%的病人在初始狀態下乳酸脫氫酶升高。這兩個酶升高缺乏特異性。

(三)影像學檢查

1.X線：包括病灶部位的正側位平片，特點是骨破壞兼有新骨形成、腫瘤多居長管狀骨的干骺端中心部，表現為正常骨小梁缺失而出現境界不清的破壞區,很少會破壞骨骺板和骨骺,進入關節腔。

在皮質骨穿透區，可見反應骨的Codman三角，而病損邊緣一般無反應骨。病變的其他部位不完全礦化，有不定形的非應力定向瘤性骨。當新生骨與長骨縱軸呈直角時，呈“日光放射線”狀,但“日光放射線”并不是骨肉瘤的特有表現。

2.CT：可顯示骨皮質破壞狀況、骨髓內浸潤、骨內外出現不規則高密度瘤骨。強化后可顯示腫瘤的血運狀況、腫瘤與血管的關系、在骨與軟組織中的范圍。增強CT可以顯示皮質破壞的界限以及三維的解剖情況。

肺是骨肉瘤最常見的轉移部位，也是影響患兒預后的重要因素，因此肺部CT是必需的影像學檢查。

3.MRI：MRI在顯示腫瘤的軟組織侵犯方面更具優勢,能提示腫瘤的反應區范圍，與鄰近肌肉、皮下脂肪、關節以及主要神經血管束的關系。另外，MRI可較好地顯示病變遠近端的髓腔情況，以及發現有無跳躍轉移灶。

4.B超：骨肉瘤的區域淋巴結轉移很少見，但淋巴結也可受到骨肉瘤的侵犯，因此區域淋巴結B超檢查是必要的。

5.骨掃描：骨掃描可顯示全身其他部位骨骼的病灶，有助于診斷多中心骨肉瘤或跳躍轉移病灶，對于判斷化療效果也有指導意義。

6.PET/CT：檢查全身其他部位病灶情況，了解有無轉移病灶。協助診斷分期及療效評估判定。

(四)活檢

當患兒臨床和影像學表現均提示為典型骨肉瘤時，常用穿刺組織活檢確診?；顧z位置應考慮后期的保肢和重建，穿刺點必須位于最終手術的切口線部位，以便于最終手術時連同腫瘤組織一并切除。

(五)骨肉瘤病理

顯微鏡下骨肉瘤往往含有多形性的基質成分，含有明顯異型性的瘤細胞，瘤細胞大小不一，可出現單核或多核瘤巨細胞，核深染，染色質呈粗顆粒狀或凝塊狀，部分細胞可見粗大核仁，常見核分裂現象。

腫瘤性骨質，多為骨樣組織或不規則的網狀骨質，不形成板層骨，當骨樣組織(類骨)形成的早期，瘤細胞周圍出現同質性淡紅染物質，呈飄帶狀或網狀結構，有時與透明變性的膠原纖維難以區別，但根據其特殊結構，周圍無明顯纖維化，而其內見異型性瘤細胞等有助于鑒別。

有的病例明顯見到新生骨腫瘤組織，大量長入殘存的正常骨小梁之間。骨肉瘤的病理分型有多種,最常見的是經典型骨肉瘤(見下表)。

經典型骨肉瘤具有廣泛的免疫組化表達譜，意義有限，常表達osteocalcin，osteonectin，S100，actin，SMA，NSE，CD99，SATB2，但均缺乏特異性。部分骨肉瘤亦可表達keratin和EMA。

目前，隨著分子病理學的發展，骨肉瘤的組織標本二代測序的發展，發現骨肉瘤屬于肉瘤中相對腫瘤突變負荷高(TMB)的亞型，其中中位TMB水平在2～16.7突變負荷/Mb，其中TP53、Rb1內含子突變比較常見，基因擴增常出現在KIT,KDR和PDGFRA的部位，而CDK4和MDM2的擴增往往合并在PI3KA通路的激活中。

(六)骨肉瘤分期

1.外科分期：目前臨床上使用最為廣泛的分期系統是Enneking提出的外科分期系統，此分期系統與腫瘤的預后有很好的相關性，后被美國骨骼肌肉系統腫瘤協會(MusculoskeletalTumorSociety，MSTS)及國際保肢協會采納，又稱MSTS外科分期。

此系統根據腫瘤的組織學級別(G，低度惡性：Ⅰ期;高度惡性：Ⅱ期)和局部累及范圍(T，A：間室內;B：間室外)對局限性惡性骨腫瘤進行分期，腫瘤的間室狀態取決于腫瘤是否突破骨皮質，出現遠隔轉移(M)的患者為Ⅲ期。

2.AJCC分期系統：美國癌癥聯合委員會(AJCC)分期系統是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統，因此臨床上更為腫瘤內科醫生所熟悉。該系統按照腫瘤大小(T)、累及區域(N)和/或遠處轉移(M)進行分期(見下表)。美國癌癥聯合委員會(AJCC)骨腫瘤分期系統(第八版)分期腫瘤大小淋巴結轉移腫瘤分級

四、治療

目前兒童及青少年骨肉瘤的治療原則相似，該規范的治療原則和細則重點參考COG骨肉瘤方案、骨肉瘤臨床循證指南(中華骨與關節外科雜志2018年4月第11卷)、經典性

骨肉瘤臨床診療老師共識(臨床腫瘤雜志2012年10月第17卷)以及四肢骨肉瘤保肢指南(中華骨科雜志2019年1月第39卷)。提供的以下治療方案各醫院根據各自情況選擇應用，部分病人可結合所在醫院實際情況適當改良。在應用一些特殊治療時，建議重點參考上述我國的相關指南和共識。

(一)系統化療

1.術前化療的作用

通過術前化療敏感性及化療后腫瘤壞死率(tumor necrosisrate，TNR)來決定是否有必要更改術后的化療方案，腫瘤壞死率的分級方法有很多報道,目前認為TNR≥90%反應好,TNR<90%反應差,腫瘤壞死率與病人的預后有明顯相關性。

術前化療可以消滅體內微小轉移灶。骨肉瘤確診時，80%～90%患者存在肺內微小轉移灶。通過術前化療，大部分原發灶內的腫瘤細胞壞死，將極大地減少術中腫瘤細胞擴散以及播種的機會。此外，腫瘤周圍炎性水腫反應區和腫瘤新生血管消失，瘤體縮小能獲得相對安全的外科切除緣，保留更多的肌肉，提高保肢手術的成功率。

2.化療藥物

公認有效的化療藥物主要有大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)、順鉑(DDP)、阿霉素(ADM)、環磷酰胺(CTX)、異環磷酰胺(IFO)、博來霉素(BLM)、放線菌素(AMD)等。其中，HD-MTX、DDP、ADM、IFO四種藥物為一線藥物，將HD-MTX、DDP、ADM、IFO聯合，按照不同的劑量、組合及不同順序使用，能衍變成不同的化療方案。將此四種藥物聯合使用能極大地提高保肢率以及5年生存率，并降低耐藥性。

3.初始化療前準備

(1)病史需包括：過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有無病理性骨折等。

(2)?？企w檢：如皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結大小，病灶范圍大小，關節活動度，患肢周徑,皮溫等。

(3)實驗室檢查：診斷時的血常規，包括白細胞及血小板計數，血紅蛋白，骨髓檢查，血液生化檢查：肝功能(谷丙轉氨酶、直接膽紅素)及輸血前檢查：乙肝、丙肝抗體、梅毒、艾滋病毒檢查;腎功能(尿素氮、肌酐、尿酸);電解質;乳酸脫氫酶;堿性磷酸酶;凝血功能;ESR;心臟功能檢查：ECG、UCG、心肌酶測定等;聽力;PPD。

(4)影像學檢查：瘤灶部位X正側位片、CT、MRI,胸CT,PET/CT,腹部B超、瘤灶部位B超及瘤灶部位區域淋巴結B超檢查,頭顱MRI等。

(5)其他：對患兒進行營養狀態及體能狀態評估，積極改善機體狀況?；�療前行PICC置管或植入輸液港。積極清除感染和潛伏感染灶如齲齒等。病情解釋及心理疏導。

(二)化療方案(流程圖見附圖1)

1.誘導化療-MAP治療(1～2療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L，開始化療。具體如下表：

(1)誘導化療包括2療程MAP，共持續10周。如果11周時無法手術，病人可繼續接受2輪HD-MTX(手術前最多6輪MTX)。另外，如果病人發展為嚴重黏膜炎或轉氨酶升高無

法繼續MTX治療，則病人手術前可以只接受2療程HD-MTX(而非4療程)。

(2)原發、轉移灶評估：2療程MAP后，術前化療療效評估包括以下幾點：

①癥狀與體征肢體疼痛有無改善、皮溫(與健側對比)、肢體腫脹及淺靜脈怒張(與化療前比較)、關節活動度(與化療前比較)、患肢周徑變化。

②實驗室檢查堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶的變化趨勢。

③影像學X線、B超、CT、MRI等。

④腫瘤壞死率的評估。手術前對前三者進行評估，出現三者不一致的情況，需要具體分析判斷。腫瘤壞死率的評估只能在術后進行，目前可作為術前化療療效評估的金標準。

2.誘導治療后方案選擇：手術后滿足如下標準進入繼續化療治療流程：

(1)原發腫瘤的組織學反應評估必須在手術后35天內完成;

(2)手術前給予2療程順鉑+阿霉素;至少2療程，最多6療程MTX治療;

(3)沒有局部腫瘤進展，沒有新發轉移灶或以前轉移灶的進展;

(4)所有瘤灶(原發、轉移)都在誘導化療后可切除或預計可切除;

(5)誘導治療后組織學反應良好類型(Good responders，<10%viabletumor)病人，將繼續接受MAP治療(總29周);

(6)誘導治療后組織學反應不良類型(Poor responders，≥10%viabletumor)病人，將繼續接受MAP和IFO+VP16治療(總40周)。

(7)組織學反應判斷不明確，或無法得到，或未得到充足化療治療病人，建議手術后繼續給予MAP化療。手術前出現腫瘤進展病人，建議手術后給予MAPIE化療。如果病人無法完成手術完全切除，則建議接受放療，和/或其他實驗性治療。

3.組織學反應良好類型(goodresponders)化療：MAP方案治療組：MAP→MAP→MA→MA。

(1)MAP治療(3～4療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

(2)MA治療(5～6療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

4.組織學反應不良類型(poorresponders)化療：MAPIE方案治療組:順序為“MAP→MIE→MAi→MIE→“MAP”→MIE→MMAi

(1)“MAP”治療(3和7療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

注：MAP方案MTX為每周1次，共2次，“MAP”方案MTX為每周1次，共1次。

(2)MIE(4、6、8療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

(3)MAi(5療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

(4)MMAi(9療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75× 10⁹/L

(三)手術治療

1.手術治療原則

手術切除是骨肉瘤的主要治療手段，分為保肢手術和截肢手術，現在90%以上的肢體骨肉瘤患者可成功保肢。在保肢后患者的生存率并未下降，局部復發率為5%～10%，與截肢治療的生存率，局部復發率相同。

骨肉瘤廣泛性切除術為在腫瘤周圍正常肌肉和軟組織內切除，截骨面在MRI確定的髓腔內腫瘤侵犯范圍以上3cm～5cm，腫瘤切除各外科邊界均為陰性。

2.保肢手術的適應癥

(1)四肢和部分中軸骨的腫瘤，軟組織內的侵犯中等程度。

(2)主要神經血管束未被侵犯，腫瘤能獲得最佳邊界切除。

(3)無轉移病灶或轉移灶可以治愈。

(4)病人一般情況良好，無感染征象，能積極配合治療。

3.保肢手術的禁忌癥

瘤體巨大、分化極差、軟組織條件不好的復發瘤，或者腫瘤周圍的主要神經血管受到腫瘤的侵犯，以截肢為宜。

4.保肢手術的重建方法

保肢手術的重建方法包括瘤骨骨殼滅活再植術、異體骨半關節移植術、人工假體置換術(最常用)和關節融合術等。

5.保肢術后肢體功能評價

參照1993年美國骨腫瘤學會評分系統(MSTS評分)。該功能評分系統是基于分析疼痛、功能活動及心理接受程度等全身因素及分析上肢(手的位置，手部活動及抬舉能力)或下肢(是否需要外部支持，行走能力和步態)的局部因素而建立的。

(四)放射治療

如果外科無法完全切除腫瘤可以考慮放療。放療建議針對無法手術切除部位，或無法預留充足邊緣的部位。放療在化療結束時進行。若放化療同時進行，需密切關注相關毒副作用。若脊髓在放療視野中時，放療期間HD-MTX應避免使用。

中軸腫瘤放療時，應避免使用阿霉素，因為會增加腸道毒性以及皮膚毒性。在放療視野中涉及到膀胱時，應避免使用異環磷酰胺。手術后邊緣有鏡下殘留病人應接受總計60Gy劑量放療，而對于有肉眼殘留腫瘤組織病人，應接受66Gy放療，未能手術病人應盡量給予70Gy放療。在有條件情況下，采用質子放療能減少對靶區周圍正常組織或器官的損傷。

(五)分子靶向藥物治療

近年來對于骨肉瘤的新型分子靶向藥物也有了一定度的發展，集中在多靶點抗血管生成小分子靶向藥物。索拉非尼是首個應用在骨肉瘤中的此類靶向小分子靶向藥物，索拉非尼是口服的多激酶抑制藥，是一種多靶點藥物，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長;

另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。2018年骨肉瘤第一個隨機對照臨床試驗驗證了瑞戈非尼(regorafenib)在骨肉瘤中的療效，另外，在全世界范圍內各種抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的II期臨床研究證實，卡鉑替尼(cabozantinib),帕唑帕尼(pazopanib)，阿帕替尼(apatinib)均有助于延長進展期化療耐藥后骨肉瘤病人的疾病無進展生存期。

五、藥物毒性及輔助治療

(一)心臟毒性

主要指蒽環類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現為心慌、氣短、胸悶、心前區不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關。

一旦心功能檢測提示心臟射血分數<55%或軸縮短分數<28%，若能證明左心功能異常和細菌感染有關，可以繼續使用蒽環類藥物，否則應該暫停，直到射血分數≥55%或軸縮短分數≥28%。根據蒽環類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉堿、能量合劑等藥物。

(二)肝臟毒性

治療過程中根據臨床情況檢查肝功能，不宜過度頻繁。每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化療。轉氨酶升高：HD-MTX前轉氨酶升高5倍或以上者需要延遲給藥;其它療程單純ALT、AST升高不超過正常高限的10倍者化療可不作任何調整;ALT、AST達正常高限10倍或以上時可延緩化療，一周后仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。

(三)腎臟毒性

1.阿霉素/順鉑：血肌酐高于正?；騁FR<70mL/(min·1.73m²)，延遲化療1周復查，若腎功能仍無改善，則取消順鉑化療，只給予阿霉素。當GFR>70mL/(min·1.73m²)時，重新開始順鉑化療。

2.HD-MTX：腎毒性藥物(如阿昔洛韋)可導致血清肌酐正常GFR降低的亞臨床性腎功能異常，如有可能這類藥物應該延遲到HD-MTX后20小時以后或MTX已經充分排泄后給予。如果肌酐值提示腎功能異常，MTX用量需要調整。(詳見附表2)

(四)聽力毒性

鉑類藥物可引起聽力損傷，故每次用藥前應常規監測聽力。若出現聽力下降，需首先除外感染、耵聹堵塞等導致的聽力下降，及時對癥治療。若確認無其他原因所致聽力受損，鉑類藥物應適當減量，甚至暫時停用。待聽力恢復，再考慮使用。

(五)復方新諾明(SMZco)預防卡氏肺囊蟲感染建議長期服用SMZco預防卡氏肺囊蟲感染，25mg/(kg·天)，分兩次，最大劑量每次0.5g，bid，每周3天。直至化療結束后3月。HD-MTX用前24小時到用MTX后至少72小時停用復方磺胺異噁唑。

(六)血液副作用

1.貧血：一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血，血紅蛋白60g/L以下必須輸注。

2.血小板減少：血小板計數小于20×10⁹/L時應輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現時輸注指征可適當放寬。

3.中性粒細胞缺乏：對預期會出現較長時間粒細胞缺乏者可以使用粒細胞集落刺激因子。以上化療藥物毒性分級標準(詳見附表3)

六、療效評價標準和隨訪

(一)療效評價標準(詳見附表4)

治療中首次評價為CR、PR和PD的患兒，間隔6-8周再評價以確認。治療結束后針對總體的治療效果再次評價和確認。

(二)隨訪

化療結束兩年內，每3月復查一次;化療結束三年到五年，每6個月復查一次;化療結束五年后，每12個月復查一次。隨訪內容包括病史、體格檢查、原發部位X線片、原發部位B超、胸部CT、原發部位CT、全身骨掃描等。

對于肺轉移患者，在治療期間每月行肺CT檢查，對于緩解期患者每2月肺CT檢查。其他檢查還包括治療可能導致心、腎、聽力、關節損害和其他晚期副作用如繼發的惡性腫瘤等的檢查。

七、轉診條件

(一)適用對象

1.存在以下可疑骨肉瘤的初診患兒：持續骨痛而用其它原因無法解釋，伴或不伴發熱，體重減輕，四肢、臀部、軀干等部位發現軟組織包塊，伴或不伴疼痛及壓迫癥狀，發現骨質破壞等;

2.病理確診的骨肉瘤。

(二)轉診標準

1.Ⅰ級轉診：癥狀及影像學懷疑骨肉瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院或骨腫瘤?？漆t院：

(1)醫院不具備進行B超、核磁、CT等影像檢查條件者;

(2)初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫院不具備進行腫物穿刺、手術活檢條件者;

(3)醫院不具備病理診斷條件者;

(4)醫院無兒童腫瘤或骨腫瘤治療經驗者。

2.Ⅱ級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤?？频氖』蛴袟l件的地市級醫院：

(1)經就診醫院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者(如當地多家醫院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷);

(2)當地醫院無法完成腫瘤切除復雜手術者;

(3)出現腫瘤或治療相關嚴重并發癥，而當地醫院相關治療經驗者。

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院或當地骨腫瘤?？漆t院：

(1)已在省市級醫院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術或放療等條件，不能實施后續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評估、隨訪。

(2)已在省市級醫院完成復雜腫瘤切除手術、放療、嚴重并發癥得到控制，但是，因無兒童患者化療條件，不能實施后續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評估、隨訪。

(三)不納入轉診標準

1.已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加骨肉瘤相關臨床研究者;

2.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和/或治療相關并發癥等原因出現生命體征不穩定，長途轉運存在生命危險者;

3.就診的醫院不具備影像檢查、病理診斷、MTX濃度檢測、手術、化療或放療等技術條件，但同級其它醫院可進行者;

4.經轉診的雙方醫院評估，無法接受轉診患兒進一步診療者。