兒科主治醫師診療規范2019年版（兒童ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤）

一、概述

間變性大細胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)是T細胞來源的惡性淋巴瘤，腫瘤細胞具有豐富的、多形性的胞漿和馬蹄形的細胞核，表達CD30抗原。本病很大一部分患者與t(2;5)(p23，q35)相關，易位導致的ALK基因異常表達與腫瘤的發生、生物學特性以及患者的預后有明確的相關性。

因此2008年的WHO分類，進一步根據是否存在ALK基因的異常表達，將ALCL分為兩個不同的疾?。篈LK+ALCL和ALK–ALCL。ALCL占成人非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，兒童淋巴瘤的10%～15%，并以男性占多數(男：女=1.5：1)。在兒童和青少年患者中超過90%的患者為ALK+ALCL，而成人患者中僅40%～50%為ALK+ALCL。

二、適用范圍

經病理、免疫組化、基因檢測確診為ALK陽性系統性間變性大細胞淋巴瘤的患者。不包括ALK陰性的間變性大細胞淋巴瘤和皮膚型間變性大細胞淋巴瘤。

三、診斷

(一)臨床表現

常有發熱等B組癥狀，侵犯淋巴結，極易發生淋巴結外侵犯，使臨床表現多種多樣。

1. 一般癥狀：

患者經常伴隨B組癥狀，特別是高熱。大部分患者(70%)在確診時已達Ⅲ～Ⅳ期。

2. 淋巴結侵犯：

巴結腫大約在90%的患者中出現，外周淋巴結最常受累，其次是腹膜后淋巴結和縱隔腫物，淋巴結播散的方式既可為連續的，也可不連續，侵犯的淋巴結可為無痛性腫大，也可伴有紅腫熱痛。

3. 結外侵犯：

ALK+ALCL患者較其他亞型的NHL患者更多(60%患者)更早地出現包括皮膚、骨、軟組織、肺在內的結外侵犯。結外侵犯的臨床表現多種多樣。

(1)軟組織和皮膚：是最常出現的結外受累部位，可為多個或單個瘤灶，表現為皮下結節、大的潰瘍、多發或彌漫的丘疹樣紅黃色皮損等。

(2)骨：骨侵犯也很常見，從小的溶骨性損害到骨瘤樣的大瘤灶均可見。

(3)肺：肺部病變可為結節樣或浸潤樣，其中約20%的患者伴有惡性滲出。

(4)骨髓：骨髓侵犯的患者不足15%，骨髓活檢比骨髓穿刺陽性率更高。用PCR的方法檢測NPM-ALK可以在50%患者的骨髓中檢測到腫瘤的微小播散。

(5)中樞神經系統：患者在診斷時很少出現中樞神經系統(CNS)侵犯，多見于晚期患者。CNS疾病可以表現為腦膜侵犯(通過在腦脊液中找到ALCL細胞確診)和(或)出現顱內腫物。

(6)其它部位：睪丸受累在ALCL極為罕見，胰腺，腎臟，肝臟，腸道的侵犯也較少見。

4.高細胞因子血癥：

本病比其他類型的淋巴瘤更易出現高細胞因子血癥(hypercytokinemia)，甚至引發炎性因子風暴和噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)。

(二)實驗室檢查

1.病理

(1)病理特點和分型：

本病為腫瘤細胞強表達CD30，在竇內生長的大細胞腫瘤。這些腫瘤細胞大且具有多形性，通常有豐富的胞漿，有偏心的、馬蹄型或腎型細胞核，核旁經?？梢娛人嵝詤^域，這些腫瘤細胞被稱為標志性細胞(hallmarkcells)，出現于所有ALCL的形態學亞型中。

盡管典型的標志性細胞為大細胞，但也可見到形態相似的小細胞。ALK+ALCL具有廣泛的形態譜，各亞型均伴有程度不同的炎性背景。

2008年WHO分類中描述了五個主要的形態學亞型：

①普通型(commonpattern)：約占60%。由前述具有標志性細胞特點的多形性大腫瘤細胞為主組成。當淋巴結結構沒有完全破壞時，腫瘤特征性地在竇內生長，也可侵犯付皮質區。類似癌樣的粘附樣生長方式很像轉移瘤。

②淋巴組織細胞型(lymphohistiocyticpattern，LH)-ALCL：約占10%。其特點是腫瘤細胞經常比普通型的小，叢集于血管周圍。腫瘤細胞中混有大量反應性的組織細胞，特點為有細顆粒的嗜酸性胞漿，和小、圓、形態一致的細胞核。伴有數量不等的漿細胞。

組織細胞可以遮蓋腫瘤細胞，還可見到組織細胞吞噬紅細胞的現象，故易誤診為反應性組織細胞病。診斷的關鍵是免疫組化染色使用CD30和ALK抗體，可以凸顯散在于組織細胞中的、易集中于血管周圍的腫瘤細胞。

③小細胞型(smallcellpattern，SC)-ALCL：約占5%～10%。小到中等大小的腫瘤細胞占絕大多數，有不規則的細胞核和豐富的胞漿。標志性腫瘤細胞散在其中很難檢測到。

但血管周圍分布的標志性細胞有助于診斷。小的腫瘤細胞CD30染色可僅為弱陽性，ALK染色常僅限于腫瘤細胞的細胞核陽性。這組病人易與外周T細胞淋巴瘤(非特指)混淆。

④霍奇金樣型(Hodgkin-likepattern，HL)-ALCL：約占3%。其形態特點很象結節硬化型經典霍奇金淋巴瘤。CD15的表達非常罕見，但有PAX5異常表達時對HL-ALCL的診斷是個挑戰。

⑤混合型(compositepattern)：約占15%。在單一淋巴結中可見到不只一種形態類型。注：能夠識別變異的病理亞型非常重要，否則有誤診的可能。復發患者的形態學特征也可以與原發時不同。

(2)免疫表型:

腫瘤細胞的細胞膜和高爾基體區域CD30染色陽性，大的腫瘤細胞染色最強，小的細胞可為弱陽性。腫瘤細胞表達一個或多個T細胞抗原，還有部分患者由于丟失了T細胞抗原而成為“裸細胞(nullcell)”表型，但在基因水平可以找到其來源于T細胞系的依據。

由于T細胞表型與裸細胞表型相比臨床特征無明顯差別，故將兩者視為同一疾病。CD3在超過75%的病例中為陰性，CD2，CD5，CD4在70%的患者中為陽性，CD8常為陰性，2/3患者CD43陽性。腫瘤細胞不同程度地表達CD45和CD45RO，并強烈表達CD25。大

部分ALK+ALCL患者表達上皮細胞膜抗原(epithelialmembraneantigen，EMA)和細胞毒顆粒相關蛋白(TIA-1),顆粒酶B(granzymeB)，穿孔素(perforin)。EBV編碼核糖核酸(EBVencodedRNA，EBER)和潛伏膜蛋白1(latentmembraneprotein1，LMP1)陰性。多數有t(2;5)/NPM-ALK易位的患者，ALK的免疫組化染色特征性地出現在胞漿、細胞核和核仁中。

這是由于NPM不停地穿梭于核仁與胞漿之間，作為載體將新合成的蛋白質運轉至核仁。NPM帶有寡聚功能的結構域，正常情況下會發生自身的寡聚，也可以與NPM-ALK形成異聚體，從而導致NPM-ALK蛋白在核內的聚集。ALK還可以與其它伙伴基因易位，目前報道的包括染色體1，2，3，9，17，19，22，均可導致ALK的異常表達，ALK免疫組化染色可分布在胞漿、胞核或包膜等不同區域。

較為常見的有t(1;2)(q25;p23)，表達TPM3-ALK蛋白，ALK染色局限在腫瘤細胞的胞漿，并且細胞膜的染色更強。較為罕見的t(2;17)(p23;p23)，表達CLTCL-ALK蛋白，由于融合蛋白中的網格蛋白重鏈蛋白參與了囊泡表面網格蛋白衣的構建，顯示出獨特的顆粒狀胞漿染色模式。

位于Xq11-12的MSN基因被證實為一個新的ALK融合基因，特點是ALK染色局限于細胞膜。而其它的易位，ALK染色在胞漿，包括由t(2;3)(p23;q11)，inv(2)(p23q35)，t(2;19)(p23;p13)，t(2;17)(p23;q25)，t(2;22)(p23;q11_2)andt(2;9)(p23;q33)導致的TFG-ALK，ATIC-ALK，TPM4-ALK，ALO17-ALK，MYH9-ALK，TRAF1-ALK。(見附表1)

2.血常規

ALCL患者白細胞增高、血小板增高、CRP增高均較為常見。部分患者，特別是病理為小細胞亞型的患者，侵襲性強，可侵犯骨髓和外周血，出現白血病的表現。

4. 骨髓常規

ALCL骨髓侵犯的患者不足15%，通過骨髓活檢和進行免疫組化染色，可獲得比骨髓穿刺更高的陽性率。少數小細胞亞型的患者侵犯骨髓達到白血病階段，可進行流式細胞術檢查。還有少數患者可在骨髓中見到噬血現象。

5. 流式細胞檢查

有研究者對19名ALK+ALCL的腫瘤組織進行流式細胞分析，特點為：腫瘤細胞常較大，CD45bright，在CD45/SSC點圖中，有許多細胞甚至多數細胞落入單核細胞的區域。所有患者CD30和CD45陽性。

T細胞抗原表達的陽性率分別為：CD2，67%;CD7，60%;CD3，45%;CD4，33%;CD5，14%;CD8，14%。因此，流式細胞術可以用于本病的免疫核型檢測，但需要注意腫瘤細胞有可能落到淋巴細胞門以外，以免漏診。

此外，有的病例還表達CD13，CD56等，因此需要注意與其它類型的白血病相鑒別。

5.影像學檢查

患者進行治療前需進行全身影像學檢查以明確受累部位，完成分期。頸部、胸部、腹部、盆腔CT作為分期的依據應常規檢查。對有骨受累表現的患者(如骨痛，腫脹等)可做骨掃描檢查。

如患者有CNS受累的癥狀或表現，應進行頭顱MRI或CT掃描。近年來，PET/CT已逐漸成為本病分期和再評估的重要工具。

6.微小播散和微小殘留病檢測

有報道，ALK+ALCL患者治療前骨髓及外周血中微小腫瘤播散(MDD)和治療后仍有微小腫瘤播散(MRD)，均與不良預后明顯相關。

由于兒童90%的患者均為NPM-ALK基因融合所致，只有少部分患者是ALK基因與其它伙伴基因異位融合所致，故通常采取RT-PCR的方法檢測患者骨髓和(或)外周血中NPM-ALK融合基因的表達，來檢測和監測患者的MDD和MRD。

但在決定使用此方法前，需先觀察患者病理ALK的染色分布，如果ALK的陽性染色不是核漿分布，提示ALK的伙伴基因不是NPM，那么監測NPM-ALK融合基因就失去了意義。需先采用二代測序等方法明確ALK的伙伴基因，再通過二代測序或RT-PCR的方法來監測MDD和MRD。

(三)兒童ALK+ALCL的診斷標準

1.病理

組織病理學和免疫表型仍是重要的確診依據。首先需要獲得足夠大的活檢樣本以完成淋巴瘤的全面分析，包括染色體分析，FISH和分子基因學研究。

這些檢查對于ALCL與反應性或其它良性淋巴增生性疾病，以及非淋巴起源的惡性疾病的鑒別具有重要的價值。

2.CNS侵犯的診斷標準

符合以下任何一條可診斷中樞神經系統侵犯:

(1)腦脊液白細胞計數>5個/μL，并以腫瘤細胞為主，同時紅細胞:白細胞≤100:1;或者腦脊液白細胞計數>5個/μL，其中腫瘤細胞所占比例高于外周血幼稚細胞百分比;

(2)顱神經麻痹，即使腦脊液中無腫瘤細胞、顱腦MRI/CT未發現占位性病變;

(3)CT/MRI可見腦、脊髓或腦、脊膜病變;

(4)脊柱骨破壞或椎旁侵犯引起排尿異常、肢體活動障礙等神經系統癥狀。

3.腫瘤緩解診斷標準

(1)完全緩解(CR)：通過查體和影像學檢查證實所有瘤灶全部消失。CT顯示原腫大的淋巴結和腫塊已縮小至正常范圍(最大徑線<1.5cm)，各器官影像學可見到的所有瘤灶均已消失。PET掃描已無陽性發現。骨髓涂片/活檢正常。

(2)部分緩解(PR)：瘤灶最大徑線縮小≥50%，沒有新發瘤灶。

(3)無反應(疾病穩定)(NR)：評估顯示沒有達到PR，但也沒有新發瘤灶。

(4)疾病進展(PD)：任何瘤灶增大≥25%或出現新發瘤灶或骨髓復發。

(5)無法確定的完全緩解：雖然病灶最大徑>1.5cm，但總體上病灶縮小>75%(相互垂直兩條最大橫徑)。從影像學上無法確定是否為殘留的腫瘤性病灶，應行病理活檢確定，而有的病灶又可能不適于手術活檢確定。

(6)分子生物學緩解(MCR)：通過RT-PCR方法監測骨髓或外周血融合基因ALK從陽性轉為陰性。

(7)分子生物學復發(或陰轉陽)：治療后轉為陰性的ALK基因再次檢測為陽性。

(四)鑒別診斷

1.間變性大細胞淋巴瘤，ALK陰性：本病為另一種CD30陽性的T細胞淋巴瘤，形態學很難與ALK陽性的ALCL鑒別，多數表達T細胞相關的免疫標記，但ALK陰性。本病多見于成人(40～65歲)。

2.ALK陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤：本病非常罕見,主要侵犯淋巴結或表現為縱隔腫物，鼻咽、骨、軟組織、胃等結外侵犯也有報道。

本病也有ALK融合蛋白表達，多為局限于胞漿的顆粒狀染色模式，提示為CLTC-ALK蛋白;少數為NPM-ALK蛋白。強表達EMA和漿細胞標記CD138和VS38。CD45弱陽或陰性。白細胞系抗原CD3，CD20，CD79a，Pax-5陰性。CD30陰性。本病侵襲性強，化療效果不佳，預后差。

3.原發皮膚的間變性大細胞淋巴瘤：在兒童非常罕見，多為個例報道。病理形態學與ALK+ALCL相似，但以限局性皮膚損害為主。

腫瘤細胞有激活的CD4+T細胞核型，不同程度地丟失CD2，CD5和(或)CD3，經常表達細胞毒蛋白。5%者為CD8+T細胞核型。75%以上的腫瘤細胞表達CD30。與系統ALCL不同，多數C-ALCL表達皮膚淋巴細胞抗原(CLA)，但不表達EMA;ALK陰性多見。本病進展緩慢，預后較好。

4.結節硬化型霍奇金淋巴瘤：部分ALCL可存在硬化現象，也為CD30陽性，易誤診為霍奇金淋巴瘤。但由于ALCL是一個T細胞來源的腫瘤，而霍奇金淋巴瘤是B細胞來源的腫瘤，通過做CD15、pan-B、pan-T抗原、EMA、PAX-5/BSAP、ALK蛋白，抗原受體基因重排，二者較易區別。

5.感染性疾?。河捎诒静《嘤邪l熱，瘤灶部位可伴有紅腫熱痛，血常規可表現為白細胞升高，CRP升高，且早期即可出現肺、骨等結外侵犯，故易與感染性疾病混淆。

確診前往往先被診為淋巴結炎、蜂窩織炎、肺炎、結核、骨髓炎等。故需加強對本病的認識，對于抗感染效果不佳，或有多器官受累的患者積極行組織活檢明確診斷。

四、臨床危險度分層

由于ALCL發病率低，雖經國內外多家協作組研究，目前尚無明確統一的預后不良相關因素。對于兒童患者，報道的與治療失敗相關的因素主要包括：

①臨床因素，如出現縱隔侵犯，內臟(肺，肝，脾)侵犯，皮膚侵犯;

②病理亞型中的淋巴組織細胞亞型和小細胞亞型;

③診斷時用PCR方法檢測外周血和(或)骨髓NPM-ALK作為微小播散疾病(minimaldisseminateddisease，MDD)指標為陽性;

④一療程化療后用PCR檢測血/骨髓NPM-ALK作為微小殘留病(minimalresidualdisease，MRD)指標仍為陽性。

五、治療

(一)系統化療

1.化療原則

目前國際上兒童ALCL的治療原則并不統一，本建議提供的治療方案參考EICNHL-ALCL99。由于有報道，在骨髓移植后復發的患者，僅長春花堿(VBL)6mg/(m²·w)治療仍得到長期的持續緩解，其作用不僅是直接殺傷腫瘤細胞，還可以誘導樹突狀細胞的成熟，恢復機體抗腫瘤的免疫反應和抗血管等功能。因此，我們推薦的方案增加了長春花堿的維持治療。各醫院根據各自情況選擇應用。允許對所采用的方案進行微調，區域中心或大的醫療中心可在原則不變的基礎上提出合理修改。因長春新堿、長春地辛無法替代長春花堿的作用，并不建議替換。

2.化療前準備

(1)確診檢查：盡可能在最容易取材的部位取得標本尋找腫瘤細胞，包括：骨髓、胸腹水、淺表淋巴瘤、皮膚可疑瘤灶、深部淋巴結穿刺或活檢、瘤灶手術取活檢。然后完善腫瘤細胞的MICM分型。完成中心病理會診(至少2家三甲醫院病理老師會診)。

(2)建議胸骨及髂骨兩個部位骨髓穿刺或活檢：應行骨髓細胞形態學、流式細胞免疫表型分析、細胞遺傳學和基因檢查。

(3)常規檢查：包括全血細胞分析、白細胞分類、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、胸腹水及其他體液的細胞學檢查等。

(4)腦脊液檢查：細胞離心法找瘤細胞、流式方法檢測微量細胞。

(5)影像學檢查進行分期：行可疑淋巴結及腹部B超、可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像學檢查以便了解病變范圍。懷疑中樞神經系統病變時可行腦及脊髓MRI檢查。有條件的行PET/CT檢查。

(6)骨髓及外周血查NPM-ALK融合基因(如果病理顯示ALK染色不是核漿分布，不做此檢測)。

(7)化療前檢查：了解臟器功能、免疫狀況、病毒感染、傳染病等狀況。

3.按危險度分組

A組：完全切除的I期。

B組：預后好的一組。

-沒有皮膚侵潤

-沒有縱隔受累

-病理沒有淋巴組織細胞變異的證據，非小細胞變異亞型

-骨髓沒有噬血現象，不合并噬血細胞綜合征

-非ALCL白血病階段

-骨髓和外周血NPM-ALK(-)

C組：預后差的一組，包括以下特點的病人

-皮膚活檢證實有皮膚損害(不是I期)

-有縱隔和(或)肺臟受累

-病理有淋巴組織細胞變異，或為小細胞變異亞型

-骨髓可見噬血現象，或合并噬血細胞綜合征

-ALCL白血病階段

-骨髓或外周血NPM-ALK(+)

D組：有CNS受累的病人。

4.化療方案

(1)方案流程

A組：按照CourseP、CourseAV1、CourseBV1、CourseAV2方案順序進行。

B組：按照CourseP、AV1、BV1、AV2、BV2、AV3、BV3方案順序進行。于CourseP治療第5天評估治療反應。AV2方案化療后評估緩解情況。BV3方案化療后再評估，若持續完全緩解，維持方案應用長春花堿，每周1次，共12月;若有殘留病灶，更換方案。

C組：按照CourseP、AV1、BV1、AV2、BV2、AV3、BV3方案順序進行。于CourseP治療第5天評估治療反應。AV2方案化療后評估緩解情況。BV3方案化療后再評估，若持續完全緩解，維持方案應用長春花堿，每周1次，共24月;若有殘留病灶，更換方案。

D組：有CNS受累的病人可參閱成熟B細胞淋巴瘤C組有CNS受累的方案化療?；�療結束后用長春花堿每周1次維持24月。

(2)具體方案

①CourseP方案

地塞米松(Dex)5mg/(m²·d)，1天1次，靜脈滴注或者口服，d1～d2;Dex10mg/(m²·d)，1天2次，靜脈滴注或者口服，d3～d5;環磷酰胺(CTX)200mg/(m²·d)，15分鐘靜脈滴注，d1～d2。鞘注(三聯)d1(具體見附表2)。注：化療同時水化、堿化，并可口服別嘌醇降低尿酸水平，第五天做瘤灶評估。

②CourseAV1/AV2/AV3

第一療程開始于化療的第6天，若ANC>0.5×10⁹/L，PLT>50×10⁹/L，隨后的療程開始于前1個療程的第21天。Dex10mg/(m²·d)，1天2次，靜脈滴注或口服d1～d5;甲氨喋呤(MTX)3g/m²靜脈滴注3小時，d1;亞葉酸鈣(CF)15mg/m²靜脈滴注，用MTX后24小時開始，48小時測MTX血濃度每6小時解救一次，直至MTX濃度<0.15μmol/L，則不再解救。

鞘注(三聯)d2;用MTX后24小時。異環磷酰胺(IFO)800mg/m²，靜脈滴注1小時，d1～d5;第一天給藥于MTX前靜脈滴注，同時予美司鈉(Mesna)330mg/(m²·次)，用異環磷酰胺的0h、4h、8h靜脈滴注;阿糖胞苷(Ara-C)150mg/(m²·次)，靜脈滴注1小時，Q12h，d4～d5;

依托泊苷(VP16100mg/m²，靜脈滴注2小時，d4～d5(在Ara-c后給予)，VP16最高稀釋倍數為0.4mg/mLNS:VP16=2.5mL:1mg;長春花堿(VBL)6mg/m²(最大量不超過10mg)，靜脈滴注，d1。注：MTX、CTX應用時要水化、堿化。AV1方案激素需5天減停。

③CourseBV1/BV2/BV3

若ANC>0.5×10⁹/L，PLT>50×10⁹/L，隨后療程開始于前1療程的第21天。Dex10mg/(m²·d)，一天兩次，口服或靜脈滴注，d1～d5;MTX3g/m²靜脈滴注3小時，d1CF15mg/m²靜脈滴注，用MTX后24小時開始，每6小時解救一次，48小時測MTX血濃度，直至MTX濃度<0.15μmol/L，則不再解救。

鞘注(三聯)d2，用MTX后24小時;環磷酰胺(CTX)200mg/m²，靜脈滴注60分鐘，d1～d5，第一天給藥于MTX前;柔紅霉素(DNR)25mg/m²，靜脈滴注6小時入，d4～d5;VBL6mg/m²(最大量不超過10mg)靜推，d1。注：MTX，CTX應用時要水化、堿化。

④VBL維持治療

VBL6mg/m²(最大量不超過10mg)靜推，每周1次，B組維持12月;C組維持24月。中期評估或維持前評估仍有殘留病灶和(或)中期評估及以后NPM-ALK為(+)，VBL維持至少至2年。注：第1次維持用藥與CourseBV3間隔21天。

應用VBL時，注意神經系統癥狀及血常規，應保證ANC>0.5×10⁹/L，PLT>50×10⁹/L。用藥過程中如出現骨髓抑制(中性粒細胞小于0.5×10⁹/L)，可適當減低VBL劑量1/31/2，合并感染可暫時停用VBL。感染控制、血象恢復后盡早恢復用藥。

⑤患者維持期間CNS轉移預防

雖然本病CNS發病率較低，但仍有在VBL維持期間發生腦轉移的報道，因此對于下述類型患者在VBL維持期間建議每3個月給予三聯鞘注1次：ALCL在初次治療中進展;初次治療后3個月內早期復發;雖非早期復發，但有CNS復發，或初治伴有CNS侵犯的患者;PCR方法檢測外周血或骨髓NPM-ALK持續陽性。

5.療效評估

(1)臨床觀察指標

①化驗指標：血常規+CRP、生化全項、凝血功能、鐵蛋白、sCD25、細胞因子、骨髓噬血現象(如骨髓中有腫瘤細胞或噬血現象需復查至消失)、外周血和骨髓NPM-ALK、腦脊液。

②影像學指標：瘤灶影像學評估，需行瘤灶經線測量，與前面對比。

③PET/CT：如果家長條件允許，可以在化療前、中期評估及放療前進行。

(2)療效評估

①D5評估：主要做檢測之瘤灶的B超和(或)CT，測量瘤灶大小，計算縮小的%。

評估標準：瘤灶縮小≧75%，為極其敏感，

瘤灶縮小>25%，<75%為敏感，

瘤灶縮小≦25%，為不敏感

瘤灶縮小≤25%，A組、B組患者需升級至C組。

②中期評估：第4療程后評估，包括

全身瘤灶的篩查：根據病初的瘤灶情況決定檢查內容，主要看有無殘留病灶，中樞侵犯必須行頭顱或脊髓MRI，盡可能做PET/CT。相關血清學檢查：肝腎功能、心肌酶檢測、腫瘤DNA、LDH、尿酸、CRP、鐵蛋白;骨髓及外周血NPM-ALK。骨髓和腦脊液的形態及殘留病檢查(不管是否有骨髓和CNS侵犯的病人)。

評估標準：如能達到部分緩解，可以繼原方案治療，同時密切觀察。如治療無效或進展，需換用其它治療方案。

③后期評估：BV3后，與中期檢查類似，中期評估有問題的項目重點查。有任何殘留病灶者，可做二次活檢或PET/CT明確。如能達到部分緩解，可以進入維持治療，同時密切觀察。如治療無效或進展，需換用其它治療方案。

④停藥前檢查：包括臟器功能、瘤灶及傳染病源的檢查。

生化檢測：肝腎功能、LDH

病毒篩查：甲乙丙丁戊肝抗體、CMV、梅毒、艾滋病等

心臟：心電圖、心臟彩超

腹部：肝腎功、淀粉酶、腹部B超

CNS：頭顱MRI，脊髓占位應做相應部位MRI

眼睛：視力、眼底

免疫功能：CD系列、Ig系列

骨髓常規：

腦脊液檢查：常規、涂片、流式細胞檢查

瘤灶評估：相關部位B超、CT檢查、MRI檢查

骨髓及外周血NPM-ALK(如病理ALK染色不是核漿分布，不用做此檢測)

如評估結果達到腫瘤完全緩解和分子生物學完全緩解，可停藥。

(3)隨訪：隨訪至5年

①停藥第一、二年：每3個月一次簡單評估，每次做瘤灶的影像(B超為主或CT平掃)、肝功、LDH，骨髓或外周血NPM-ALK。每6個月一次大評估，每次做瘤灶的影像(B超、增強CT檢查或MR)、免疫功能、肝功和LDH、骨穿(如果有骨髓侵犯)，骨髓或外周血NPM-ALK等。停藥3個月首次檢查：瘤灶檢查最好做PET/CT。

②第三年以后：每半年評估一次，主要做瘤灶的影像(B超和CT平掃)及肝功和LDH。視情況加做內分泌激素及智商等檢查。

(二)造血干細胞移植

ALCL復發的患者多數對搶救性治療反應良好，自體造血干細胞移植(auto-HSCT)及異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)均有成功治療難治復發ALCL的報道。但治療中進展、或停藥后三個月內復發、或診斷時病理免疫組化CD3染色陽性的患者，allo-HSCT的治療效果優于auto-HSCT。

(三)分子靶向藥物治療

除了常規化療以外，靶向藥物也取得了很大進展。幾種對于ALCL療效肯定的新藥有可能為本病的治療帶來深遠的影響。Brentuximabvedotin(BV)是一種抗CD30抗體，連接了一種抗微管的藥物單甲基阿司他丁(MMAE)，抗體可以與CD30陽性的腫瘤細胞結合，特異性地把MMAE送進表達CD30的細胞，發揮細胞毒作用殺傷腫瘤細胞。二期臨床研究顯示，ALCL對本藥有高反應性。

基于這些結果，BV已被批準在美國和歐洲用于難治復發的成人ALCL患者。本藥的主要副作用是外周神經病，發生于40%的患者。ALK抑制劑也有非?？煽康寞熜??？诉蛱婺?crizotinib)在兒童ALCL的臨床試驗中顯示了非常高的反應率，目前多用于難治復發的ALK+ALCL，二期臨床試驗的推薦劑量為280mg/(m²·次)，一天兩次。

有條件的醫院可以根據血藥濃度或血常規等調整用藥劑量。目前歐洲有一項臨床試驗，使用克唑替尼和VBL聯合治療復發患者?？诉蛱婺岬膭┝抗潭��?50mg/m²，同時調整VBL的劑量，以確定VBL的推薦劑量，目前實驗結果尚未公布?；颊呖傮w對克唑替尼耐受性良好，主要的副作用包括骨髓抑制、肝功異常和視覺障礙。但還無法證明其可治愈本病，有可能需要終身服藥。許多患者通過克唑替尼誘導緩解后進行了HSCT。需注意克唑替尼無法在CNS達到有效的藥物濃度。

此外，還有色瑞替尼、艾樂替尼、勞拉替尼等二代、三代ALK抑制劑，覆蓋不同的耐藥基因，能夠在CNS達到有效的藥物濃度。PDGFRB抑制劑，JAK-STAT，mTOR，PI3K，免疫檢查點抑制劑和抗ALK疫苗也在嘗試中。

六、并發癥及輔助治療

(一)急性腫瘤溶解綜合征

本病出現腫瘤溶解綜合征并不常見，對于腫瘤負荷較的患兒可給與水化和別嘌呤醇預防腫瘤溶解綜合征，并嚴密

監測生化和出入量。

(二)高細胞因子血癥

本病合并高細胞因子血癥的幾率比其它類型的淋巴瘤高?；颊呖沙霈F高熱和(或)超敏狀態;嚴重者表現為噬血細胞綜合征，全血細胞減低，臟器功能損害，甚至危機生命。

由于此類患者往往病情進展快，應盡早給予化療控制原發病，同時采取適當的措施控制高細胞因子血癥，如加大激素用量，或進行血漿置換等，為治療原發病爭取時間。在炎性因子風暴期間較易合并超敏反應、紅皮病等，要注意避免應用易誘發超敏反應的藥物。合并噬血細胞綜合征的患者，首療程化療可酌情取消大劑量甲氨喋呤的輸注。

(三)臟器功能損害

患者對本方案耐受性良好，臟器損害出現幾率不高，程度多不嚴重。用藥前需監測肝腎功能、心電圖、心肌酶、心臟超聲等檢查。

1.肝功：如GPT>10倍正常值，暫緩化療，積極尋找有無感染等病因，嚴密監測肝功能。GPT降至<10倍正常值后繼續化療。

2.腎功：用MTX前，如果GFR減少<70mL/min，則暫不能給MTX。GFR100～150mL/min之間MTX減量10%，GFR70～100mL/min之間MTX減量20%。

3.心臟：心臟射血分數<55%或軸縮短分數<28%，應該暫停，直到射血分數≥55%或軸縮短分數≥28%。根據蒽環類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)等藥物。

(四)VBL維持期間

1.骨髓抑制：VBL維持期間應監測血常規，保證ANC>0.5×10⁹/L，PLT>50×10⁹/L。用藥過程中如出現骨髓抑制(中性粒細胞小于500/mm³)，可適當減低VBL劑量1/3～1/2，合并感染可暫時停用VBL。感染控制、血象恢復后盡早恢復用藥。

2.神經系統癥狀：應用VBL時，注意神經系統癥狀，如有明顯的神經系統癥狀，應停止進行VBL維持治療。

七、轉診條件

(一)當地醫院沒有診治淋巴瘤的條件和經驗，或患者治療前或治療中發生嚴重的合并癥，如腫瘤溶解綜合征、噬血細胞綜合征等，可聯系轉往上級醫院。

(二)患者經上級醫院治療達完全緩解，病情平穩，可轉至當地醫院進行每周一次的長春花堿維持治療。期間建議定期回上級醫院進行瘤灶評估。如維持期間發生嚴重的合并癥，如嚴重感染，可轉回上級醫院進行搶救。