兒科主治醫師診療規范2019年版（兒童成熟B細胞淋巴瘤）

一、概述

成熟B細胞淋巴瘤是兒童非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)中最常見的病理類型，其中主要包括伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma，BL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DiffuselargeB-celllymphoma，DLBCL)、原發縱膈的大B細胞淋巴瘤(primarymediastinumlargeB-cell lymphoma，PMBL)、濾泡淋巴瘤(follicularlymphoma，FL)等亞型。近年來隨著短療程、高強度化療聯合利妥昔單抗等靶向治療，本類型疾病的療效有明顯提高，5年無事件生存率(EFS)可以達到80%以上。

二、適用范圍

經病理的形態學、免疫組化、基因檢測、免疫表型、細胞遺傳學、分子生物學等MICM檢查確診的兒童和青少年BL、高級別B細胞淋巴瘤、DLBCL、EB病毒陽性的DLBCL、FL及原發中樞的成熟B細胞淋巴瘤及PMBL。

三、診斷

(一)臨床表現

1.BL：BL臨床起病大多較急，進展快，除了淋巴結腫大外，頜面腫物及腹部占位引起的急腹癥是最常見表現?？梢匝杆俪霈F骨髓轉移，表現面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齒齦出血等;晚期患者可呈現惡液質狀況。

BL患者腫瘤增殖速度快，通常具有自發腫瘤溶解的表現，血清乳酸脫氫酶(LDH)及尿酸水平的明顯升高，腫瘤增殖速度快，本病存在三種不同臨床形式：地方性、散發性和免疫缺陷相關性。雖然它們在組織學上是相同的并且具有相似的臨床行為，但在三種形式之間在流行病學，臨床表現和遺傳特征方面存在差異。

(1)地方性：50%至60%的病例中，表現為下頜或面部腫瘤，腹部受累不太常見。腫瘤可累及到結外部位，包括腸系膜、卵巢、睪丸、腎、乳房和腦膜，外周淋巴結、縱隔和脾臟的受累并不常見。

(2)非地方性(散發性)：通常具有腹部受累表現，可伴有大量包塊和腹水，累及回腸末端、胃、盲腸和(或)腸系膜、腎、睪丸、卵巢、乳房、骨髓或中樞神經系統(CNS)，可表現為腸梗阻或胃腸道穿孔或腸套疊，多數患兒存在淺表淋巴結腫大。大約25%的病例會出現下頜骨或面部骨骼受累，骨髓和中樞神經系統受累分別發生在約30%和15%的病例中。

(3)免疫缺陷相關性：免疫缺陷相關的BL患者通常伴有免疫缺陷相關的體征或癥狀(如AIDS，先天性免疫缺陷，由造血或實體器官移植后引起的獲得性免疫缺陷)。免疫缺陷相關的BL通常累及淋巴結、骨髓和中樞神經系統，一部分患者具有白血病表現，伴有廣泛的髓受累，即呈現出Burkitt's白血病表現。

2.DLBCL：本病是成人NHL最常見的組織學亞型，但在兒童相對少見，約占兒童NHL病例的8%～10%，男童多見，起病較BL相對緩慢，惡性程度低于BL，預后優于BL。DLBCL臨床上以迅速增大的無痛性腫塊為典型表現，腫瘤主要位于淋巴結內，但有約30%～40%的患者存在結外侵犯，一般呈局限性病灶。

結外發生部位常見于胃腸道、皮膚、骨骼、中神經系統、縱隔、肺、肝、脾、生殖器及韋氏環，進展期也可出現骨髓和中樞神經系統受累。DLBCL的臨床過程類似BL，但較BL稍緩慢，侵襲性相對BL弱，進展期患者有全身癥狀。

3.其他：原發中樞的成熟B細胞淋巴瘤及FL在兒童極為少見，大約各占兒童淋巴瘤的0.5%～1%。

(1)FL可表現為無痛性進行性淋巴結腫大，病程持續數月至數年，腫物增長緩慢，早期病人多不伴有全身癥狀。

(2)原發中樞的B細胞淋巴瘤在兒童極為罕見，主要表現顱內占位，可出現頭痛、嘔吐、視物不清等顱壓增高表現、顱神經受累表現及肢體活動障礙等，癥狀取決于顱內占

位的位置及大小。EBV陽性DLBCL臨床與DLBCL相似，可伴有或不伴有先天性免疫缺陷。其特點在于臨床伴有反復發熱及EBV活動感染，需注意與EBV相關淋巴增殖病鑒別，治療中容易出現更嚴重的感染。

(3)PMBL是一種特殊類型的DLBCL，發病率較低，本病的臨床特點、免疫組化和基因表現與其它DLBCL不盡相同，但與結節硬化性霍奇金淋巴瘤有很多相似性，起源于胸腺B細胞，臨床以前縱膈腫物為主要表現，女性居多，腫塊較大，可壓迫氣道。

(二)實驗室檢查

1.病理(本病診斷金標準)

(1)組織形態學：BL鏡下可見淋巴結的正常結構被破壞，腫瘤細胞可侵犯淋巴結包膜、纖維組織，腫瘤細胞呈單一浸潤性生長，BL細胞形態單一，中等大小，彌漫浸潤生長核圓形、橢圓形，染色質粗，核仁明顯，胞質嗜堿性，核分裂多見，大部分見明顯的星空現象。

細胞學特征與FAB分型中L3型幼稚淋巴細胞相對應。DLBCL組織病理學表現為相對單一形態腫瘤細胞彌漫性浸潤，破壞淋巴結或結外組織的正常結構，并可浸潤至周圍組織。細胞體積為正常淋巴細胞的2倍以上;胞核大，空洞感強，有單個或多個核仁;胞質量較少，常呈嗜堿性或嗜雙色性。

腫瘤細胞形態具有異質性的特點，可類似于中心母細胞或免疫母細胞，或者伴有漿細胞分化，偶見異形腫瘤細胞。2000年cDNA微陣列技術被首次運用于DLBCL分型，根據基因表達譜將DLBCL分為兩類，生發中心B細胞樣(germinalcenterBcell，GCB)和活化的B細胞樣(activeBcell，ABC)。

兩型DLBCL來源于不同分化發育階段的B細胞：GCB型起源于生發中心細胞，而ABC型來自后生發中心細胞。隨后又發現一類基因表達與GCB樣和ABC樣不同，但預后與ABC樣相似的第3型。PMBL起源于胸腺髓質B細胞，腫瘤細胞體積較大，胞漿豐富，與R-S細胞相似，可見分割腫瘤組織的纖維條帶。

(2)免疫組化：BL是起源于生發中心或生發中心后B細胞的侵襲性淋巴瘤，腫瘤細胞表達B細胞相關抗原(如CDl9、CD20、CD22)以及CD10、bcl-6、CD38、CD43和CD77，bcl-2通常陰性或弱陽性，ki-67增值指數陽性率接近100%。GCB-DLBCL相關標記：bcl-6表達于成熟的生發中心B細和靜止B細胞，隨著細胞的活化而表達降低，可作為生發中心的標志物。

CD10在淋巴細胞的分化過程中表達于前B細胞和生發中心B細胞。Bcl-6和CD10聯合應用能夠確DLBCL的GCB型。non-GCB相關標志物：約50%～70%的DLBCL細胞表達MUM1/IRF4。IRF4的表達提示細胞來自于GC分化末期的B細胞，或生發中心后直至分化為漿細胞的各階段B細胞。

MUML/IRF4可作為生發中心后來源細胞的標志物，MUM1的表達與ABC亞群密切相關。PMBL可表達CD19、CD20、CD22、CD79a，B細胞轉錄相關因子PAX5、OCT2、BOB-1多為強陽性，但不表達κ和λ輕鏈。

(3)分子生物學及細胞遺傳學：幾乎所有BL病例均存在c-MYC基因的易位，c-MYC是一種轉錄因子，可以促進細胞增殖和細胞轉化，并且抑制細胞分化，在細胞增殖和分化的調控中起關鍵作用。c-MYC基因位于染色體8q24上，多數c-MYC易位為t(8;14)(q24;q32)的重排，約占80%。

此外，還存在兩種其他類型的易位，分別為t(8;22)(q24;q11)及t(2;8)(q12;q24)。盡管上述易位點不同，但是均未影響c-MYC基因的編碼區，其結果均導致c-MYC蛋白的持續高表達。BL的細胞遺傳學異常較為復雜，除c-MYC易位外，還存在多樣化的染色體異常，其中最常見的包括13q的缺失、lq重復以及6q缺失，且這些不同的染色體突變可能與預后相關。

而兒童DLBCL中絕大多數無c-MYC基因表達。除了病理免疫組織化學染色出現c-MYC蛋白高表達外，還要經FISH檢測到c-MYC基因位點的斷裂才可以確診。PMBL染色體異常包括9p24，2p15，Xp11.4-21，存在的異?；�因包括JAK2，PDL，PDL2，可能存在的致病通路包括NF-κB和JAK-STAT信號通路。

2.其他

(1)血常規及生化、凝血功能：BL患者血象可表現為正常，當存在骨髓受累時可有白血病的表現，如白細胞增高/降低、血小板降低、貧血，CRP增高等。生化項目中尿酸、肝腎功能、LDH、電解質是必查項目。

腫瘤負荷大的患者可出現血尿酸及乳酸脫氫酶含量增高，電解質紊亂，腎功能異常等表現，若伴有胰腺侵犯或膽總管受壓者，可有胰酶增高，膽紅素增高等繼發改變。凝血功能包括PT、APTT、FIB、D-二聚體，本病在發病時或化療早期有可能出現凝血功能異常，如：FIB及D-二聚體升高，PT及APTT延長等。而DLBCL病人，多數血象、生化、凝血功能改變不著。

(2)骨髓常規：BL骨髓侵犯者，骨髓常規可見大量原始幼稚淋巴細胞，形態上呈L3型，胞漿內可見空泡，同時通過骨髓活檢和進行免疫組化染色，流式細胞術檢查可獲得比骨髓穿刺更高的陽性率。

骨髓流式細胞檢查可表達CD10、CD19、CD20、Kappa/Lambda，需要注意與急性B淋巴細胞白血病相鑒別。當骨髓無侵犯時，骨髓常規同正常骨髓象。DLBCL患兒骨髓侵犯者極為少見。由于淋巴瘤骨髓轉移發生部位可能不同，建議同時應至少做胸骨及髂骨兩個部位的骨穿，以增加陽性率。

(3)影像學檢查：患者進行治療前需進行全身影像學檢查以明確受累部位，完成分期。頸部、胸部、腹部、盆腔CT、MRI作為分期的依據應常規檢查。如患者有顱腦及脊髓等CNS受累的癥狀或表現，應進行頭顱及脊髓MRI檢查，較CT及PET/CT更具有優勢。近年來，PET/CT已逐漸成為本病分期和再評估的重要工具，較普通影像評估檢查增加10%～

15%的陽性部位的檢出。

(4)腦脊液檢查：腦脊液檢查是診斷淋巴瘤患兒中樞神經系統侵犯重要依據，除了常規和生化檢查必須同時做離心甩片法檢查及流式細胞學檢查。如果腰穿無損傷，WBC>5×10⁶/L并見有幼稚細胞，或者腦脊液流式細胞檢測陽性便可診斷為中樞神經系統侵犯。

(三)診斷

1.診斷標準世界衛生組織WHO有關淋巴造血組織腫瘤分類中規定了BL的診斷標準，除了典型的臨床表現、實驗室檢查以外，全部病人需進行腫瘤組織病理活檢，病理組織的形態學、免疫組化、細胞遺傳學、和分子生物學共同進行本病的診斷。同時根據影像學、腦脊液、骨髓等檢查，按照以St.Jude分期系統為基礎的新的分期系統：修訂國際兒童NHL分期系統(IPNHLSS)進行分期及危險度分組(詳見附表1、附表2)。

2.骨髓侵犯的診斷

需要行兩個部位骨髓穿刺和至少一個部位骨髓活檢進行分析定義骨髓侵犯。

(1)骨髓穿刺細胞形態學：骨髓幼稚細胞或淋巴瘤細胞≥5%。

(2)骨髓免疫表型方法(免疫組織化學或流式細胞術分析：特指淋巴瘤細胞百分比)陽性。

(3)骨髓細胞遺傳學或FISH分析陽性。

(4)骨髓活檢可以見到腫瘤細胞浸潤。

3.中樞神經系統侵犯的診斷

(1)診斷:中樞神經系統侵犯在BL發病時可表現為頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀以及脊柱占位(如下肢無力，二便失禁或排便困難等表現)，或顱神經麻痹、腦炎癥狀如嗜睡甚至昏迷。腦脊液行常規檢測時可發現異常。

①腦脊液中WBC≥5個/μL，同時在腦脊液離心涂片標本中以白血病細胞為主，或白血病細胞所占比例高于外周血幼稚細胞百分比。

②或有影像學檢查(CT/MRI)顯示腦或腦膜病變或椎內占位。

③流式細胞儀腦脊液檢測呈陽性，可診斷CSFi(+)。

(2)腦脊液的分級:根據腦脊液細胞學(包括腦脊液細胞計數及細胞形態學及流式細胞學)、臨床表現和影像學檢查結果，將CNS分為3級：

①CNS1：需要同時符合以下3項：腦脊液中無白血病細胞，流式細胞儀檢測陰性;無CNS異常的臨床表現，即無明顯的與白血病有關的顱神經麻痹;無CNS異常的影像學依據。

②CNS2：符合以下任何1項：a.腰穿無損傷即腦脊液不混血，RBC:WBC≤100:1時，腦脊液中WBC≤5個/μL，并見到明確的白血病細胞;b.腰穿有損傷即腦脊液混血(RBC:WBC>100:1)，CSF中見到明確的白血病細胞;c.腰穿有損傷并

為血性CSF，如初診WBC>50×10⁹/L則歸為CNS2。

③CNS3：CSF中RBC:WBC≤100:1，WBC>5個/μL，并以白血病細胞為主，或白血病細胞占比例高于外周血幼稚細胞百分比，腦脊液流式細胞學檢測陽性;或有無其他明確病因的顱神經麻痹;或CT/MRI顯示腦或腦膜病變，并除外其他中樞神經系統疾病。

4.睪丸侵犯的診斷

BL患者出現睪丸侵犯時可表現為睪丸單側或雙側腫大，質地變硬或呈結節狀缺乏彈性感，透光試驗陰性，超聲波檢查可發現睪丸呈非均質性浸潤灶，初診患兒可不予活檢。

5.腫瘤緩解診斷標準

(1)完全緩解(CR)：通過查體和影像學檢查證實所有瘤灶全部消失。CT顯示原腫大的淋巴結和腫塊已縮小至正常范圍(最大徑線<1.5cm)，各器官影像學可見到的所有瘤灶均已消失。PET掃描已無陽性發現。骨髓涂片/活檢正常。

(2)部分緩解(PR)：瘤灶最大徑線縮小≥50%，沒有新發瘤灶。

(3)無反應(NR)(疾病穩定)：評估顯示沒有達到PR，但也沒有新發瘤灶。

(4)疾病進展(PD)：任何瘤灶增大≥25%或出現新發瘤灶或骨髓復發。

(5)無法確定的完全緩解：雖然病灶最大徑>1.5cm，但總體上病灶縮小>75%(相互垂直兩條最大橫徑)。從影像學上無法確定是否為殘留的腫瘤性病灶，應行病理活檢確定，而有的病灶又可能不適于手術活檢確定。

(6)分子生物學緩解：若病初存在骨髓侵犯，需通過FISH方法監測骨髓融合基因c-MYC從陽性轉為陰性。

(7)分子生物學復發(或陰轉陽)：治療后轉為陰性的c-MYC基因再次檢測為陽性。

四、鑒別診斷

1.腹腔內腫瘤：在患有腹腔內腫瘤的兒童中，最常見的實體是腎母細胞瘤和神經母細胞瘤;其他包括具有廣泛髓外受累的白血病、肝腫瘤、卵巢腫瘤和軟組織肉瘤。Wilm's的腫瘤和神經母細胞瘤在嬰兒中更常見，而肝臟、脾臟或腹膜后淋巴結的白血病或淋巴瘤受累更常見于年齡較大的兒童。成人的鑒別診斷包括良性和惡性實體，例如結腸直腸癌和卵巢癌。

2.面部腫瘤：面部腫瘤的鑒別診斷包括肉瘤、癌、神經鞘瘤、黑色素瘤、唾液腺腫瘤和良性實體瘤，如副神經節瘤。

3.淋巴母細胞淋巴瘤：是另一種高度侵襲性的淋巴瘤，在組織學上與BL表面相似。然而，BL細胞在幾個方面與淋巴母細胞淋巴瘤細胞不同，它們具有中等大小的橢圓形或圓形核，更分散的染色質，幾個不同的細胞核和更豐富的細質。此外，淋巴母細胞淋巴瘤表達TdT，B淋巴母細胞淋巴瘤不能表達膜表面的免疫球蛋白，流式細胞術或免疫組化可以明確區分BL和淋巴母細胞淋巴瘤。

五、治療

(一)系統化療

1.化療原則

目前國際上兒童成熟B細胞淋巴瘤多采用BFM95、LMB89、LMB96等方案化療，方案的特點是高強度、短療程。

2.化療前準備

(1)確診檢查：盡可能在最容易取材的部位取得標本尋找腫瘤細胞，包括：骨髓、胸腹水、淺表淋巴瘤、皮膚可疑瘤灶、深部淋巴結穿刺或活檢、瘤灶手術取活檢。然后完善腫瘤細胞的MICM分型，完成中心病理會診(至少2家三甲醫院病理老師會診)。

(2)建議胸骨及髂骨兩個部位骨髓穿刺或活檢：應行骨髓細胞形態學、流式細胞免疫表型分析、細胞遺傳學和基因檢查。

(3)常規檢查：包括全血細胞分析、白細胞分類、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、胸腹水及其他體液的細胞學檢查等。

(4)腦脊液檢查：細胞離心法找瘤細胞、流式方法檢測微量細胞。

(5)影像學檢查進行分期：行可疑淋巴結及腹部B超、可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像學檢查以便了解病變范圍。懷疑中樞神經系統病變時可行腦及脊髓MRI檢查。有條件的行PET/CT檢查。

(6)化療前檢查：了解臟器功能、免疫狀況、病毒感染、傳染病等狀況。

3.按危險度分組

A組：所有完全切除的I期及腹部的Ⅱ期腫瘤，未切除的Ⅰ期和Ⅱ期濾泡細胞淋巴瘤(有治療理由);

B組：未切除的Ⅰ～Ⅱ期腫瘤，Ⅲ～Ⅳ期(無CNS浸潤，骨髓<25%)，A組早期反應不好，濾泡細胞淋巴瘤Ⅲ～Ⅳ期;

C組：未切除的Ⅲ～Ⅳ期伴有巨大瘤塊(直徑>10cm或多于4個器官侵犯)，Ⅳ期伴CNS浸潤(包括CNS2)，Ⅳ期伴睪丸及卵巢侵犯，骨髓幼稚細胞>25%(Burkitt's白血病)，

B組早期治療反應不好，中期有殘留病灶。

4.方案流程

(1)一線治療

①FAB/LMB96方案(適用于BL，DLBCL，EBV陽性DLBCL，高級別B細胞淋巴瘤，FL)

A組方案COPAD—COPAD

B組方案COP—COPADM31—利妥昔單抗+COPADM32—利妥昔單抗+CYM1—利妥昔單抗+CYM²—利妥昔單抗+COPDM33(分維持與不維持組)

C1組方案COP—COPADM51—利妥昔單抗+COPADM52—利妥昔單抗+CYVE1—MTX5—利妥昔單抗+CYVE2—利妥昔單抗+M51—M²—M3—M4

C2組方案(CNS+組)COP—COPADM51—利妥昔單抗+COPADM82—利妥昔單抗+CYVE1-MTX8—利妥昔單抗+CYVE2—利妥昔單抗+M81—M²—M3—M4

A組方案:COPAD—COPAD。

COPAD具體如下:

VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注，d1，d6;Pred60mg/(m²·d)(分2次給)d1～d5，以后3天內減停;CTX250mg/(m²·次)Q12h×3d，15分鐘輸入，d1～d3(首劑應在DNR前給);同時水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，持續水化至最后1次CTX后12小時;

DNR30mg/m²×2d(d1～d2)，6小時輸入，在首劑CTX后給。

B組方案

B1組方案：

COP—COPADM3—利妥昔單抗+COPADM3—利妥昔單抗+CYM1—利妥昔單抗+CYM²—利妥昔單抗+COPDM3

B2組方案

COP—COPADM3—利妥昔單抗+COPADM3—利妥昔單抗+CYM1—利妥昔單抗+CYM²—利妥昔單抗+COPDM3(3)—M²—M3COP具體如下:VCR1mg/m²(最大劑量2mg)，d1;CTX300mg/m²(15分鐘內滴入)，d1;Pred60mg/m²分兩次口服，d1～d7;二聯鞘注d1劑量如下:年齡(歲)MTX(mg)Dex(mg)<1821～1022～122≥3154COPADM3

(1)具體如下:VCR2mg/m²(最大劑量2mg)，靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內減停;MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注3小時，d1;FH4Ca15mg/m²MTX后24小時開始口服，每6小時1次，共12次(先服8次，以后依據MTX濃度定);CTX250mg/(m²·次)Q12h×3天，靜脈滴注15分鐘入，d2～d4;

首劑應在第2天的DNR前輸入，同時水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m².h)]，直至CTX用完后12小時;DNR30mg/m²×2d，6小時輸入，d2～d3，在首劑CTX后給鞘注：兩聯鞘注(MTX+Dex)d2，d6。

第二療程COPADM3(2)具體如下:VCR2mg/(m²·d)(最大劑量2mg)靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內減停;CTX500mg/(m²·次)Q12h，靜脈滴注15分鐘入，d2～d4[即每天1000mg/m²，美司鈉200mg/m²(CTX的0h、4h、8h給)]首劑應在第2天的DNR前輸入同時水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持續輸液至最后1次用藥后12小時;DNR30mg/m²×2d，6小時輸入，d2～d3，在首劑CTX后給;MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注3小時進入，d1，同時水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至MTX濃度低于0.15μmol/L;四氫葉酸鈣:15mg/m²，口服，MTX靜脈滴注開始后24小時開始，每6小時1次，共12次(先服8次，以后依據MTX濃度定，解救至濃度小于0.15μmol/L停止解救)。鞘注：兩聯鞘注(MTX+Dex)d2，d6。

CYM1—CYM²CYM1開始條件：在COPADM32后ANC>1.0×10⁹/L，PLT>100×10⁹/L;Ara-c100mg/m²溶入500～1000mL/m²溶液，持續輸注24小時，d2～d6(共5天);MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注，>3h入。同時水化3000mL/(m²·d)[堿化125mL/(m²·h)]。持續輸液至濃度小于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²;鞘注MTX+Dex第2天(劑量同前)Ara-c+Dex第7天;CYM²用藥同CYM1，應在CYM1后ANC>1.0×10⁹/L，PLT>100×10⁹/L開始應用。COPADM3(3)具體如下VCR2mg/m²(最大劑量2mg)，靜脈滴注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內減停;CTX500mg/(m²·次)Q12h，靜脈滴注30分鐘入，d2～d4[即每天1000mg/m²，美司鈉200mg/m²，CTX0h、4h、8h給]首劑應在DNR前輸入，同時水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持續輸液至最后1次用藥后12小時;E-ADR30mg/m²×2d，6小時輸入，d2～d3，在CTX后給;MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注>3h入，d1;FH4Ca15mg/2

24小時后開始，口服，每6小時1次，共12次(先服8次，以后依據MTX濃度定);鞘注：MTX+Dex兩聯鞘注，d2。注：B2組在COP第8天瘤灶縮小>25%但<75%;中期疑殘留的非濾泡細胞型B細胞淋巴瘤，可繼續完成維持治療M²-M3。

M²具體如下：Ara-c50mg/m²靜脈滴注Q12h，d1～d5;VP16150mg/m²靜脈滴注90分鐘，d1～d3;M3具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)，d1;Pred60mg/(m²·d)分2次口服，d1～d5，3天內減停;CTX500mg/m²30分鐘內輸入，Qd，d1～d2，首劑在DNR前給，維持液量在3000mL/m²至CTX后12小時;E-ADR30mg/m²，d1，d2，靜脈滴注6小時入(在CTX后給)。注：B組成熟B細胞淋巴瘤在化療期間可聯合4劑利昔單抗治療，均在化療前1天，劑量375mg/(m²·次)。

C組方案

C1組

COP—COPADM5—利妥昔單抗(2劑)+COPADM5—利妥昔單抗(2劑)+CYVE1—MTX5-利妥昔單抗(1劑)+CYVE2—利妥昔單抗(1劑)+M51—M²—M3—M4

C2組

COP—COPADM5—利妥昔單抗(2劑)+COPADM8—利妥昔單抗(2劑)+CYVE1-MTX8—利妥昔單抗(1劑)+CYVE2—利妥昔單抗(1劑)+M81—M²—M3-M4

C1方案預治療：COPVCR1mg/m²(最大劑量2mg)，d1;CTX300mg/m²(15分鐘內滴入)，d1;Pred60mg/m²分兩次口服，d1～d7;三聯鞘注d1，d3，d5;FH4Ca5mg/m²口服Q6h×2次，鞘注后24小時開始;COPADM51具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內減停;

CTX250mg/(m²·次)Q12h，靜脈滴注15分鐘入，d2～d4;首劑應在第2天的DNR前輸入，同時水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至CTX用完后12小時;DNR30mg/m²×2d，6小時輸入，d2～d3。在首劑CTX后給;MTX5g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4h進入d1，同時水化3000～4000mL/(m²·d)首劑應在第2天的DNR前輸入，同時水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至CTX用完后12小時;DNR30mg/m²×2d，6小時輸入，d2～d3。

在首劑CTX后給;MTX5g/m置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4h進入d1，同時水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX濃度低于0.15μmol/L;125mL/(m²·h)，直至MTX

濃度低于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²24小時后開始，口服，每6小時1次，共12次(先服8次，以后依據MTX濃度定)。鞘注：三聯鞘注(MTX+Dex+Ara-c)d2，d4，d6COPADM52具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內減停;

CTX500mg/(m²·次)Q12h，靜脈滴注，15分鐘入d2～d4(即每天1000mg/m²，美司鈉200mg/m²，CTX0h、4h、8h給)首劑應在第2天的DNR前輸入，同時水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持續輸液至最后1次用藥后12小時;DNR30mg/m²×2d，6小時輸入，d2～d3在首劑CTX后給;MTX5g/m²置于500mL液(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4小時入，d1，同時水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX濃度低于0.15μmol/L;四氫葉酸鈣:15mg/m²，MTX靜脈滴注開始后24小時，開始口服，每6小時1次，共12次(先服8次，以后依據MTX濃度定)。鞘注：三聯鞘注(MTX+Dex+Ara-c)d2，d4，d6。

C1組—CNS陰性的鞏固治療:CYVE1-MTX5和CYVE2

CYVE1—MTX5具體如下：

小劑量Ara-c50mg/m²持續靜脈滴注12小時(從晚20點至次日晨8點)共用5天;大劑量Ara-c3000mg/m²加入375mL/m²液體靜脈滴注小時，在小劑量開始后12小時給，共4次，d2～d5(8點至11點);可的松滴眼液點眼共5天，每2小時一次;VP16200mg/m²加入500mL/m²液體中靜脈滴注4小時，Qd，d2～d5(14點至18點);

MTX5g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4小時入，同時水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX濃度低于0.15μmol/L本療程MTX必須在CYVE1后18d～25d，當ANC>0.5×10⁹/L和PLT>50×10⁹/L;G-CSF(如果用)結束后第48小時;轉氨酶<10倍正常值，才能使用;FH4Ca15mg/m²，MTX靜脈滴注開始后24小時，開始口服，每6小時1次，共12次(先服8次，以后依據MTX濃度定)。三聯鞘注：MTX+Dex+Ara-c，D19，在四氫葉酸鈣解救前給。CYVE2劑量同CYVE1

C1組維持治療M51—M²—M3—M4：本療程應在CYEV2后血象恢復ANC>1.0×10⁹/L和PLT>100×10⁹/L;

M51具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)分2次服，d1～d5，以后3天內減停;MTX5g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4小時，d1，同時水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX濃度低于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²在MTX后24小時開始口服，Q6h×12(按血藥濃度定次數);CTX500mg/(m²·次)，每天1次，靜脈滴注15分鐘入，d2～d3;

首劑應在第2天的E-ADR前輸入，同時水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至CTX用完后12小時;E-ADR30mg/m²Qd×2天靜脈滴注6小時，在首劑CTX后給，d2～d3。鞘注：三聯鞘注(Ara-c+MTX+Dex)d2。M²-M4均應在M1后血象恢復ANC>1.0×10⁹/L和PLT>100×10⁹/L。

M²具體如下：Ara-c50mg/m²靜脈滴注，Q12h，d1～d5;VP16150mg/m²靜脈滴注，90分鐘，d1～d3;M3具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)，d1;Pred60mg/(m²·d)分2次口服，d1～d5，3天內減停;CTX500mg/m²30分鐘內輸入，d1～d2首劑在DNR前給，維持液量在3000mL/m²至CTX后12小時;E-ADR30mg/md1，d2靜脈滴注6小時(在CTX后給)。

M4具體如下：Ara-c50mg/m²靜脈滴注，Q12h，d1～d5;VP16150mg/m²，靜脈滴注90分鐘，d1～d3;

C2組

COP方案及開始條件同C1組;COPADM51方案同C1組;COPADM82方案同C1組(MTX改為8g/m²);C2—CNS+的鞏固治療:CYVE1-MTX8和CYVE2(本組用藥除MTX劑量有變化外，其它用藥劑量同C1組，MTX為5g/m²)。

C2組維持治療M81—M²—M3—M4(除M1中MTX改為8g/m²，余均同C1組)注：C組成熟B細胞淋巴瘤在化療期間可聯合6劑利妥昔單抗治療，均在化療前1～2天，劑量375mg/(m²·次)。

②NHL-BFM90方案(適用于BL，DLBCL，EB病毒陽性DLBCL，高級別B細胞淋巴瘤，濾泡淋巴瘤)

治療分組：

R1:定義為腫瘤完全切除。預治療V-A-B

R2：腫瘤未完全切除，LDH<500U/L或者腫瘤病灶不侵犯腹部預治療V-AA-BB-評估完全緩解-AA-BB預治療V-AA-BB-評估未完全緩解-處理同R3組

R3：腹腔瘤灶且LDH>500U/L，或骨髓侵犯，或中樞侵犯，或多發骨骼侵犯。預治療：

①V-AA-BB-評估完全緩解-AA-BB-AA-BB

②V-AA-BB-評估未完全緩解-CC-再評估完全緩解-AA-BB-CC

③V-AA-BB-評估未完全緩解-CC-再評估有殘留病灶-二次活檢，若(-)-AA-BB-CC

④V-AA-BB-評估未完全緩解-CC-再評估有殘留病灶-二次活檢，若(+)-自體造血干細胞移植具體方案如下：

R1：預治療V-A-B預治療：Pred30mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseA:Dex10mg/m²，d1～d5;IFO800mg/m²，d1～d5;MTX(24h輸注)500mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;VP-16100mg/(m²·次)，d4d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseB:Dex10mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX(24h輸注)1000mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;Adr25mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。

R2：預治療V-AA-BB---達CR-AA-BBCourseAA:Dex10mg/m²，d1～d5;IFO800mg/m²，d1～d5;MTX(24小時輸注)5000mg/m²，d1;VCR1.5mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;VP-16100mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseBB:Dex10mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX(24小時輸注)5000mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;Adr25mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1;

R3：預治療V-AA-BB---CR-AA-BB-AA-BB,未達CR-CC--達CR-AA-BB-CC。CourseAA:Dex10mg/m²，d1～d5;IFO800mg/m²，d1～d5;MTX(24h輸注)5000mg/m²，d1;VCR1.5mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;VP-16100mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseBB:Dex10mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX(24小時輸注)5000mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;Adr25mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseCC：Dex10mg/m²，d1～d5;VDS3mg/m²，d1;CTX200mg/m²，d1～d5;Ara-c2000mg/(m²·次)，Q12h，d1～d2;VP-160150mg/(m²·次)，d3～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。

③DA-EPOCH+R本方案僅適用于PMBL，本病國際上公認的方案為DA-EPOCH-R，3年的OS達90%以上，而采用FAB/LMB96及NHL-BFM95方案生存率僅60%左右。注：本方案靜脈滴注利妥昔單抗后開始持續三個藥物(VP-16+ADR+VCR)混合靜脈滴注，每療程化療順序R-VP16+ADR+VCR混合-CTX，每三周一個循環，共6循環，每一循環根據前一循環血象情況：

a.最低ANC>0.5×10⁹/L，則劑量增加20%(VP16，ADR，CTX);

b.若前一療程最低ANC<0.5×10⁹/L，則劑量不變;c.若血小板<25×10⁹/L，則降低20%IT：MTX12mg，第1～2循環，第5～6循環各一次，d1，第3～4循環各2次，d1，d5EPOCH

方案具體如下：VP-1650mg/(m²·d)，d1～d4;VCR0.4mg/(m²·d)，d1～d4;ADR10mg/(m²·d)，d1～d4;Pred120mg/(m²·d)，d1～d5;CTX750mg/(m²·d)，d5;美羅華375mg/(m²·次)，d1。

(2)分子靶向藥物治療：CD20被認為是免疫學治療NHL的理想靶點，CD20既不散布在細胞表面，也不錨定在抗體上，因此在淋巴瘤的治療中，應用抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)治療成為目前最重要的一種手段，其治療NHL的主要機制包括抗體依賴性細胞毒作用(ADCC)和補體依賴性細胞毒作用(CDC)，并在近20年中取得重大進展。

利妥昔單抗被稱為第一代抗體，是人鼠嵌合抗體，抗體中的鼠源結構會導致較長時間的灌注和嚴重的毒副作用。第2代抗CD20單克隆抗體與人的同源性高達90%～100%，是人源化抗體或全人源抗體。Blinatumomab：CD19、CD3雙標抗體，其作用機制為T淋巴細胞所介導的免疫監視作用在腫瘤的發生、發展及療效中發揮著重要作用。

研究表明，對于NHL、ALL及一些實體瘤患者，CD8+T細胞的數量與患者的預后呈正相關。T細胞為基礎的治療主要包括：疫苗、體外T細胞的擴增和一些活化T細胞的藥物。但是由于腫瘤逃逸機制的存在，使得上述治療方法在臨床應用過程中療效欠佳。

(3)細胞免疫治療：CAR-T細胞是指嵌合抗原受體(chimericantigenreceptor，CAR)的T細胞，通過基因轉導使T淋巴細胞表達特定的抗原受體，通過該受體特異性識別靶抗原，進而達到T細胞殺傷靶細胞(腫瘤細胞)的目的。

胞內段為信號轉導段，通過CD3(第1代CAR-T)作為胞內信號轉導域激活免疫受體酪氨酸活化基序模體或FceRly;或者連接1個(第2代CAR-T)或2個及以上(第3代CAR-T)共刺激信號，例如CD28，誘導性共刺激分子。第2代或第3代CAR-T可促進T淋巴細胞增殖，增強其殺傷效應，延長T淋巴細胞在NHL患者體內作用的持續時間。

CAR通過載體系統表達于T淋巴細胞表面，經OKT3、CD3/CD8磁珠等激活手段使T淋巴細胞在體外大量增殖、活化，進而可以輸注至NHL患者體內發揮抗腫瘤效應。目前已有CD19、CD20、CD22的CAR-T用于治療難治復發成熟B細胞淋巴瘤的臨床試驗在進行中，并且療效十分肯定。

六、并發癥及輔助治療

(一)急性腫瘤溶解綜合征

對化療敏感的腫瘤在初始治療時，大量腫瘤細胞溶解壞死，引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿酸結晶堵塞腎小管，嚴重時導致急性腎功能衰竭。淋巴系腫瘤對化療敏感，在腫瘤高負荷時更容易合并腫瘤細胞溶解綜合征。需積極預防和處理。

1.腫瘤溶解綜合征預防

(1)別嘌呤醇:50-100mg/(m²·次)，2～3次/日，直到確認腫瘤負荷明顯下降;

(2)水化:2000～3000mL/m²持續靜脈均勻滴注，慎用含鉀液;

(3)不主張常規堿化血液及尿液，以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積，在高尿酸、高鉀時適當應用;

(4)不主張常規靜脈補充鈣劑，僅在低鈣并有臨床癥狀時補鈣，以避免增加腎小管鈣鹽沉積;

(5)對高腫瘤負荷者有條件者應考慮應用尿酸氧化酶：0.15mg/(kg·次)+生理鹽水50mL，靜脈滴注30分鐘。但需注意檢查G6PD，如果有酶缺陷，不能用尿酸氧化酶;不能同時使用別嘌呤醇、磷酸肌酸保心藥物(防止磷酸鹽結晶);尿酸氧化酶可以有效的降低血尿酸，減少腎衰，但是并不能減少嚴重腫瘤細胞溶解綜合征的發生，不能代替連續血液凈化。

2.腫瘤溶解綜合征治療

除了預防性措施外，當發生溶解綜合征時，應根據臨床實際情況處理：

(1)繼續預防性治療。

(2)高鉀血癥：

①靜脈注射葡萄糖酸鈣，僅能對抗高鉀引起的心臟毒性，而且作用時間短暫僅數分鐘。對于有明顯心臟毒性的患兒應靜脈緩慢推注10%的葡萄糖酸鈣1mL/(kg·次)，加等量5%或10%葡萄糖稀釋，推注時間大于20分鐘;

②靜脈注射碳酸氫鈉：對于酸中毒患兒效果較好，但療效持續1小時左右，只能作為應急使用，且不宜用于血容量過多的患兒。劑量為1～2mmol/kg，5%的碳酸氫鈉用5%葡萄糖稀釋2倍，20～30分鐘輸入。

③靜脈給予葡萄糖和胰島素：10%葡萄糖5～10mL/kg，每4～5g糖可加入1U胰島素，靜脈滴注30鐘，幾小時內可使血鉀降低1～2mmol/L。療效持續數小時。

④離子交換樹脂：可降低鉀離子的吸收，1g/kg(最大量50g)，常用的是聚磺苯乙烯或聚苯乙烯磺酸鈉與生理鹽水1mL/g混合后保留灌腸?；驅⑵?5%的山梨醇混合口服。該方法幾小時內可降血鉀0.5～2mmol/L。

⑤透析:通過上述方法治療血鉀仍進行性升高或預期不能通過上述辦法糾正的高血鉀應考慮透析治療。

(3)低鈣、高磷血癥：因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨床無癥狀時不應常規使用靜脈鈣劑?？梢钥诜�碳酸鈣可以阻止磷酸鹽吸收，降低血磷提高游離鈣。一旦發生低鈣性手足抽搐應10%葡萄糖酸鈣1～2mL/(kg·次)，加等量5%葡萄糖注射液靜脈推注。

(4)腎功能不全：輕度腎功能不全可通過水化、利尿等處理，隨著腫瘤負荷減輕、腎臟浸潤緩解而逐步好轉。不應因腎功能不全而限制輸液量，嚴重腎功能不全伴少尿、無尿、水腫時應考慮及時做透析治療。

(二)心臟毒性

主要指蒽環類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現為心慌、氣短、胸悶、心前區不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關。

一旦心功能檢測提示心臟射血分數<55%或軸縮短分數<28%，若能證明左心功能異常和細菌感染有關，可以繼續使用蒽環類抗生素，否則應該暫停，直到射血分數≥55%或軸縮短分數≥28%。根據蒽環類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉堿、能量合劑等藥物。

(三)腎臟毒性

HD-MTX：腎毒性藥物(如阿昔洛韋)可導致血清肌酐正常GFR降低的亞臨床性腎功能異常，如有可能這類藥物應該延遲到HD-MTX后20小時以后或MTX已經充分排泄后給予。如果肌酐值提示腎功能異常，MTX用量需要調整，MTX血藥濃度及四氫葉酸鈣解救(詳見附表3)。

(四)中性粒細胞缺乏伴發熱

粒細胞缺乏合并感染，來勢兇猛，進展迅速，因此及時對感染進行恰當處理至關重要。在取送各種培養后，須立即給予初始經驗性治療，待病原體明確后，再進行針對性治療。

(五)SMZco預防卡氏肺囊蟲感染

建議長期服用SMZco預防卡氏肺囊蟲感染，25mg/(kg·天)，分兩次，最大劑量每次0.5g，Bid，每周3天，直至化療結束后3月。HD-MTX用前24小時到用MTX后至少72小時停用復方磺胺異噁唑。

七、臨床治療反應評估時間點及方法

(一)d7評估

主要做檢測之瘤灶的B超和(或)CT，測量瘤灶大小，計算縮小的百分比。

評估標準：

瘤灶縮小≧75%為極其敏感;

瘤灶縮小>25%<75%為敏感;

瘤灶縮小≦25%，為不敏感。

(二)中期評估

第4療程后評估，包括全身瘤灶的篩查：根據病初的瘤灶情況決定檢查內容，主要看有無殘留病灶，中樞侵犯必須型頭顱或脊髓MR，盡可能做PET/CT相關生血液檢查：肝腎功能、心肌酶檢測、腫瘤DNA、LDH、尿酸、CRP、鐵蛋白;骨髓和腦水的形態及殘留病檢查(不管是否有骨髓和CNS侵犯的病人)。評估標準：有任何殘留病灶者，盡量做二次活檢或PET/CT明確后升級方案，可疑或不做活檢者可以繼原方案治療，密切觀察。

(三)后期評估

COPADM3或M1后全部大化療后的檢查：與中期檢查類似，中期評估有問題的項目重點查。

(四)停藥前檢查

包括臟器功能、瘤灶及傳染病源的檢查。

1.大生化、輸血前檢查;

2.病毒篩查：甲乙丙丁戊肝抗體、CMV等;

3.心臟：心電圖、心臟彩超;

4.腹部：肝腎功、淀粉酶、腹部B超;

5.CNS：頭顱CT，原有CNS2和3的病人加做MRI，脊髓占位應做相應部位MRI;

6.眼睛：視力、眼底;

7.免疫功能：CD系列、Ig系列;

8.骨髓常規、融合基因(或TCR/IgH)、MRD(ALK、C-myc，如果有條件做);

9.腦脊液檢查;

10.瘤灶評估：相關部位B超、CT檢查、MR檢查。

(五)停藥后檢查時間及項目

1.停藥3個月首次檢查：瘤灶檢查最好做PET/CT。

2.停藥第一、二年：每3個月一次簡單評估，主要是每次做瘤灶的影像(B超和CT平掃)及肝功和LDH。每6個月一次大評估，包括瘤灶評估：相關B超、增強CT檢查或MR、免疫功能、肝功和LDH、骨穿(如果有骨髓侵犯)等。

3.第三年以后：每半年評估一次，主要做瘤灶的影像(B超、CT平掃)及肝功和LDH視情況加做內分泌激素及智商等檢查。

八、轉診條件及原則

(一)當地醫院沒有規范的病理診斷水平，沒有化療及其合并癥診療條件的、沒有治療經驗的、重癥及高危瘤負荷以及難治復發的建議轉診至有診療條件及治療基礎的兒科血液腫瘤?？七M一步診治。

(二)經上級醫院治療后穩定、達到完全緩解的病人可轉診至有治療條件的下一級醫院繼續治療，例如維持治療的病人。期間建議定期回上級醫院進行瘤灶評估。如維持期間發生嚴重的合并癥，如嚴重感染，可轉回上級醫院進行搶救。